FANCA 基因缺陷的惡性腫瘤患者使用PARP抑制劑的療效研究

車瑛琦，武輝宇，李雪，任云會，李茜楠，婁曄，劉國華，楊雪松

大慶龍南醫院腫瘤內科，黑龍江大慶 163000

DNA 損傷修復功能異常是腫瘤發生發展的重要特點之一。同源重組（homologous recombination,HR）修復通路整合參與DNA 雙鏈斷裂的修復[1-3]。乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility genes 1/2,BRCA1/2）作為HR 修復的關鍵抑癌基因，其編碼的蛋白參與DNA 雙鏈損傷的修復、細胞生長和防止異常細胞分裂導致腫瘤的發生。在臨床試驗中發現攜帶BRCA 突變的卵巢癌患者，由于其HR 通路的缺陷，恰好成為PARP 抑制劑的適用人群，近年來研究者們發現，BRCA1/2 基因突變和其他HR 修復缺陷與卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌的發展密切相關[4-6]。對于存在HR 修復功能異常的腫瘤，PARP 抑制劑（PARP inhibitor,PARPi）通過抑制PARP 酶活性和增加PARP-DNA 復合物的形成，導致腫瘤細胞DNA 損傷修復障礙、促發腫瘤細胞凋亡[7]，同時HR 通路參與DNA 雙鏈損傷修復，該通路上基因（BRCA、FANCA、FANCF 等基因）異常可導致同源重組修復缺陷（homologous recombina‐tion deficiency,HRD）。從合成致死的原理上，PARP抑制劑可以在所有HRD 腫瘤細胞中發揮作用，即不僅限于BRCA1/2 基因突變，因此本研究選取2020年2 月—2021 年2 月在大慶龍南醫院接受治療的60例Ⅱ～Ⅲ期無BRAC 突變的卵巢癌患者為研究對象，探究卵巢癌中FANCA 突變的患者應用PARP 抑制劑的療效，未來可以用作實體瘤使用PARP 抑制劑的新的生物標志物選擇。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院接受治療的60 例Ⅱ～Ⅲ期無BRAC突變的卵巢癌患者為研究對象，根據FANCA 基因檢測結果將研究對象分為有FANCA 基因突變組（n=25）及 無FANCA 基因突變組（n=35）。其中有FANCA 基因突變組年齡32～68 歲，平均（50.02±2.31）歲；臨床分 期Ⅱ期14 例，Ⅲ期11 例。無FANCA 基因突 變組年 齡30～68 歲，平均（49.77±2.93）歲；臨床分期Ⅱ期20 例，Ⅲ期15 例。兩組患者年齡、瘤種分期比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。且患者簽署知情同意書，本研究獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①病理、免疫組化明確診斷卵巢癌患者；②分期為Ⅱ～Ⅲ期，且均完成4～6 周期鉑類基礎方案化療后一線維持治療的患者；③行BRCA1/2及FANCA 基因檢測，根據結果入組的患者；④ECOG 評分≤2 分，預計生存時間≥6 個月的患者，⑤臨床資料及隨訪資料完整的患者。

排除標準：①既往使用過PARP 抑制劑者；②合并嚴重的心腦血管疾病、肝腎疾病、自身免疫性疾病等者。

1.3 方法

所有患者均接受鉑類為基礎方案化療，即紫杉醇注射液（進口藥品注冊證號H20171227，規格：10 mL∶60 mg）靜脈注射175 mg/m2，注射時間大于3 h，同時給予順鉑（國藥準字H20040813，規格：6 mL∶30 mg）75 mg/m2，用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋后靜脈滴注，給藥前2～16 h 和給藥后至少6 h 之內，必需進行充分的水化治療。該化療方案為3 周/次，連續治療4～6 個周期。化療結束后，兩組患者開始進入維持治療，氟唑帕利（國藥準字H20 200014；規格：50 mg）單藥一線維持治療,在醫師的指導下鉑類化療結束的8 周內口服150 mg/次，2 次/d，持續維持治療6 個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期療效評價 所有患者維持治療6 個月后復查盆腔增強CT 或MRI，依據WHO 關于實體瘤療效評價標準進行近期療效評估，完全緩解（complete remission,CR）：所有靶病灶完全消失，至少維持4 周以上；部分緩解（partial relief,PR）：所有目標病灶長徑總和小于50% 以上；疾病穩定（stable disease,SD）：介于PR 與PD 之間；疾病進展（disease progres‐sion,PD）：出現一個或多個新病灶，或目標病灶長徑總和增大25%以上，以客觀緩解率（objective re‐mission rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）評估療效[8-9]。ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.4.2 安全性評價 參照美國國家癌癥研究所和國立衛生研究院的不良反應標準評價兩組患者治療后出現的不良反應[10-11]。

1.4.3 遠期療效 對所有患者進行隨訪，隨訪日期截至2022 年3 月1 日，統計兩組患者無進展生存期（progression free survival,PFS），即化療結束后當天至患者出現腫瘤進展或死亡的時間。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗；應用Kaplan-Meier 方法分析患者生存情況，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后的近期療效對比

治療6 個月后，有FANCA 基因突變組患者的ORR、DCR 分別為48.00%、84.00%，均明顯高于無FANCA 基因突變組患者的22.86%、57.14%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療后的近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較

治療6 個月后，兩組患者在胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害、心臟毒性、過敏反應、神經系統損害方面的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較

2.3 兩組患者遠期療效比較

隨訪時間截至2022 年3 月1 日，有FANCA 基因突變組無進展生存期（17.74±0.67）個月，95%CI為16.427～19.053，無FANCA 基因突變組無進展生存期（12.63±1.12）個月，95%CI為10.426～14.832，兩組患者PFS 比較，差異有統計學意義（t=22.064，P<0.001），見圖1。

3 討論

PARP 抑制劑的治療潛力已在多種BRCA1/2 突變的癌癥患者中得到很好的表征。BRCA1/2 在DNA 損傷修復中發揮關鍵作用，該修復由多種不同的途徑組成，參與者眾多。在DNA 損傷修復途徑中其他關鍵基因發生突變的患者也可能對PARP 抑制劑的治療產生反應，并且識別這些改變可以顯著增加可能受益于PARP 抑制的患者百分比[12-14]。既往研究發現，PARP 與范可尼貧血（fanconi anemia,FA）途徑相互作用，以抑制DNA 損傷期間過度的非同源末端鏈接NHEJ 和HR，產生合成致死，FANCA 是FA核心復合物的一個組成部分，負責激活鏈間交聯修復[15]。FANCA 和FA 核心復 合物中 的其他7 種FANC 必需蛋白通過FANCD2 和FANCI 的單泛素化激活FA/BRCA 修復途徑，FANCA 是FA 最常改變的基因，它在DNA 損傷反應中的重要作用意味著FANCA 突變的患者可以從PARP 抑制治療計劃中受益[16]。目前國內外研究主要公布了BRCA 基因突變的惡性腫瘤患者使用PARP 抑制劑的研究數據，故本研究主要探索無BRAC 突變、有FANCA 突變的卵巢癌患者使用PARP 抑制劑的療效情況，結果顯示，治療6 個月后，有FANCA 基因突變組患者的ORR、DCR 分別為48.00%、84.00%，均明顯高于無FANCA 基因突變組患者22.86%、57.14（P<0.05）。Amit M Oza 等[17]的研究結果顯示，Olaparib 加常規化療組的中位PFS 為12.2 個月；Ledermann J 等[18]的研究結果示，奧拉帕尼組中位無進展生存期為8.4個月，結果表明奧拉帕尼作為維持治療顯著提高了鉑敏感、復發、高級別漿液性卵巢癌患者的無進展生存期，這與本研究無FANCA 基因突變組PFS（12.63±1.12）個月顯著長于無FANCA 基因突變組PFS（17.74±0.67）個月（P<0.05）的結果一致。

綜上所述，FANCA 可能是PARP 抑制劑使用的新的生物標志物。但鑒于本研究樣本量偏小，FANCA 預測潛力還需進一步驗證，該生物標志物如果能夠很好地預測PARP 抑制劑的適用人群，可以幫助患者更好地選擇藥物，提高一部分卵巢癌患者的生存期。