淋巴水腫治療的研究進展

黃成 胡學慶

【提要】 淋巴水腫是淋巴系統的一種慢性疾病。隨著我國惡性腫瘤發病人數和發病率的增加，癌癥治療后的淋巴水腫已經成為繼發性淋巴水腫的主要病因。正確、合理的治療對淋巴水腫預后十分重要。近年來，淋巴領域的治療進展給患者帶來了新的希望。本文就淋巴水腫治療的研究進展進行綜述。

淋巴水腫是淋巴系統的一種慢性疾病。當淋巴結或淋巴管損傷時，淋巴回流受阻，機體代償不足，形成水腫。隨著我國惡性腫瘤發病人數和發病率的增加，癌癥治療后的淋巴水腫已經成為繼發性淋巴水腫的主要病因[1]。文獻報道，接受完全腋窩淋巴結清掃術（Axillary lymph node dissection，ALND）的乳腺癌患者中有9%～41%會繼發淋巴水腫[2]。淋巴水腫通常還與黑色素瘤、肉瘤、婦科腫瘤、頭頸部腫瘤和泌尿系統腫瘤有關。實體瘤患者中有多達1/6 會繼發淋巴水腫[3]。淋巴水腫的持久性可嚴重影響患者的生活方式和生存質量。

淋巴水腫的治療方法分為非手術治療和手術治療。非手術治療包括減重和鍛煉、烘綁療法、手法引流、復合理療、間隙氣壓治療、低水平激光治療、VEGF-C 療法等。手術治療是在保守治療效果不佳時的補充，主要有淋巴管－靜脈吻合、自體淋巴結/淋巴管/靜脈移植、干細胞移植、病損切除皮瓣移植、負壓吸脂等。

1 非手術治療

1.1 減肥和鍛煉

脂肪沉積和淋巴水腫或存在雙向作用，淋巴系統通過炎癥介導、脂質運輸可以為脂肪組織維持穩態，而炎性脂肪組織堆積則會損害淋巴功能。在淋巴清掃之后，與BMI＜25 kg/m2的淋巴水腫患者相比，BMI＞30 kg/m2的肥胖患者優勢比為2.93，表明肥胖患者術后淋巴水腫風險增加[4]。Baumann 等[5]對8 項隨機對照試驗進行系統回顧，發現漸進式力量訓練、物理治療、運動治療組成的聯合動態運動療法療效安全，并可預防繼發性淋巴水腫。因此，合理的營養指導、運動、鍛煉對于淋巴水腫患者以及有患病風險的患者很重要。

1.2 烘綁療法

烘綁療法是最具代表性的慢性淋巴水腫的保守治療方法之一。張滌生等[6]從1964 年至1984 年，對1 045 例慢性淋巴水腫患者采用遠紅外烘療機治療，療效優良，有效率達95%；對1983 年至1986 年的98 例肢體慢性淋巴水腫患者采用微波烘療機進行治療，也取得較好的療效。烘綁療法利用遠紅外線的輻射效應、共振效應和熱效應使皮膚血管擴張、出汗，局部組織間隙內液體返回血液，改善淋巴水腫。

1.3 綜合消腫治療

綜合消腫治療（Complete decongestive therapy，CDT）是繼發性淋巴水腫患者病情管理的主要方法。CDT 是一種姑息療法，旨在減輕水腫癥狀、防止疾病進展，但不能徹底治愈淋巴水腫。CDT 包括手動淋巴引流（Manual lymphatic drainage，MLD）、皮膚護理、加壓和適度鍛煉[7]。陳佳佳等[8]對101 例乳腺癌術后單側上肢淋巴水腫患者進行CDT 治療后，患肢的組織水分、肢體周徑均下降明顯，健、患側水分比率由治療前的54.55%降至治療后的23.81%（P＜0.01），健、患側周徑比率由治療前的16.13%降至治療后的7.80%（P＜0.01），治療效果與水腫嚴重程度成正比。Devoogdt 等[9]對乳腺癌患者進行了包含隱藏分配、盲法評估和意向治療分析的隨機對照試驗，實驗組79 名患者給予預防淋巴水腫指導、運動治療和MLD 指導，對照組81 名患者接受相同的指導和運動治療，但無MLD，兩組干預時間均為6 個月。術后60 個月，實驗組上肢淋巴水腫體積差異≥200 mL 的為35%，對照組29%（P=0.45）；實驗組臂圍差異≥2 cm 的為35%、對照組38%（P=0.73）；實驗組體積差異≥5% 的為68%、對照組53%（P=0.08），實驗組體積差異≥10%的為28%、對照組24%（P=0.57）。從長遠來看，手動淋巴引流可能對乳腺癌相關淋巴水腫的發展沒有預防作用。CDT 的強化階段通常使用短彈力繃帶，通過外源性泵機制增加間質液運輸，加速淋巴和血液的充盈及排空?？噹c襯墊多層加壓、結合使用，在減少肢體體積方面比加壓服更有效。

1.4 間歇充氣加壓治療

氣動壓縮袖套（Pneumatic compression devices，PCDs）有單個或多個氣動袖帶，通過袖帶依次充氣、刺激肌肉收縮產生泵效應（Pneumatic compression pump）以促進淋巴引流。盡管對間歇充氣加壓治療的有效性存在一些爭論，但相關薈萃分析表明，間歇充氣加壓治療可以減輕淋巴水腫[10]。間歇充氣加壓治療的另一好處在于可以自行實施，患者經培訓后可在家中使用。

1.5 低強度激光治療

低強度激光療法（Low level laser therapy，LLLT），又稱光生物調整治療（Photobiomodulation therapy，PBM），依靠激光通過非熱機制刺激組織變化。一項針對頭頸部淋巴水腫的研究發現，在完成CDT 和腫瘤治療3～18 個月出現淋巴水腫的患者接受低強度激光治療后，淋巴水腫的嚴重程度、癥狀負擔、頸部活動范圍均有顯著改善[11]。2020 年，一項隨機安慰劑對照試驗評估了低強度激光療法結合MLD 治療乳腺癌患者上肢淋巴水腫的療效，與安慰劑組相比，激光組參與者在干預后12 個月報告一種以上淋巴水腫癥狀的人數明顯減少[12]。小鼠模型實驗研究顯示，LLLT 可降低促纖維化轉化生長因子TGF-β mRNA 的表達，并減少Ⅰ型膠原沉積，表明這種方法可能是治療淋巴水腫的有效輔助手段[13]。

1.6 VEGF-C 療法

VEGF-C 是淋巴管生成的關鍵調節劑，并且通過血管內皮生長因子受體3（VEGFR-3）信號轉導，調節淋巴內皮細胞分化，抑制其凋亡，促進淋巴管生成。VEGF-C/VEGFR-3 途徑是淋巴管生成最為關鍵的途徑。事實上，臨床也發現了VEGFR3 的雜合突變，這是導致Milroy ?。槌Ｈ旧w顯性遺傳原發性淋巴水腫）的原因[14]。外源性VEGF-C 在淋巴損傷動物模型中具有改善淋巴功能的潛力[15]。研究表明，在各種原發性或繼發性淋巴水腫動物模型中，局部遞送VEGF-C 或使用腺病毒載體進行基因治療，可顯著增加淋巴管生成并減少腫脹[16-18]。VEGF-C 療法或可以治療手術切除淋巴結后出現的淋巴水腫，并重建淋巴系統，但VEGF-C 療法對腫瘤復發的影響尚不明確。

2 淋巴水腫的手術治療

淋巴水腫的手術治療包括去除多余纖維脂肪組織的還原技術和恢復淋巴連續性、功能性的生理方法，手術選擇主要取決于疾病所處的階段和纖維脂肪組織沉積的程度。

2.1 還原方法

包括直接切除、抽脂在內的還原技術適用于淋巴水腫主要為纖維脂肪成分的患者[19]。抽脂適用于晚期、非凹陷性淋巴水腫并伴有顯著脂肪沉積的患者。一項對乳腺癌治療后手臂淋巴水腫為期5 年的前瞻性研究表明，吸脂術可以治療保守治療無效的慢性非凹陷性手臂淋巴水腫，與健康手臂相比術后患肢體積平均減少117%±26%[20]。一項對肢體淋巴水腫手術治療的系統回顧報告了吸脂術平均容積減少為96.6%（95%CI：86.2%～107%）[21]。然而，抽脂并不能治愈淋巴水腫，如果患者不持續使用壓力服，纖維脂肪組織沉積容易復發。

2.2 生理方法

生理方法旨在治療淋巴水腫的液體成分，大致可以分為兩類：淋巴管－靜脈吻合（Lymphatic venous anastomosis，LVA）以及血管化淋巴結移植（Vascularized lymph node transfer，VLNT）。兩者各有優缺點，兩者相結合的效果是一個活躍的研究領域。

2.2.1 淋巴管－靜脈吻合術

LVA 對早期淋巴水腫患者有效，在大多數情況下可減少多余的液體量。一項針對100 名患者的前瞻性研究指出，96%的上肢淋巴水腫患者經LVA 手術后癥狀有所改善，74%的患者過量體積有所減少[22]。LVA 手術也被用于接受淋巴結清掃術患者的預防性治療。一項研究采用簡化淋巴顯微預防愈合方法（Simplified lymphatic microsurgical preventing healing approach，S-LYMPHA）用于預防腋窩淋巴結清掃術后乳腺癌相關淋巴水腫，患者淋巴水腫發生率顯著降低，其中接受組3%、未接受組19%[23]。

2.2.2 血管化淋巴結移植

VLNT 是在正常的供區采集淋巴結，通過顯微外科技術移植到淋巴水腫區域，以重新連接血液供應的過程。VLNT 的確切作用機制尚不清楚。最新的薈萃分析表明，VLNT 術后上肢肢體體積顯著減少，肘部以上周徑減少42.7%（95% CI：36.5%～48.8%），肘部以下減少34.1%（95% CI：33.0%～35.1%），下肢膝上周徑減少46.8%（95% CI：43.2%～50.4%），膝下周徑減少54.6%（95% CI：39.0%～70.2%），同時發現，VLNT 每年可將蜂窩織炎發作的平均次數減少2.1 次（95%CI：-2.7～-1.4）[24]。由于手術技術和結果測量的異質性，很少有研究使用經過驗證的患者報告結局問卷來分析結果。VLNT是一種很有前景的技術，可用于恢復淋巴水腫患者的淋巴循環[25]。近年來，VLNT 的聯合治療取得不錯的療效，如吸脂聯合游離淋巴結皮瓣移植[26]、淋巴管小靜脈吻合聯合淋巴結皮瓣移植[27-28]。根據患者的解剖結構和脂肪沉積程度，將VLNT與其他手術（如LVA 或吸脂術）相結合效果更好。

表1 淋巴水腫治療療效評價

3 總結與展望

隨著我國惡性腫瘤發病人數和發病率的增加，可以預見未來淋巴水腫發病率將持續增加，有效的預防和正確的治療方法至關重要。就個體而言，應有意識地早診斷、早預防、早治療，個體化地開展治療。就治療而言，鑒于淋巴水腫診斷、測量方法的不同，如何最大化各種治療的臨床效能以達到最佳臨床效果，需要高質量隨機對照研究取得更強的循證醫學依據。就目前研究而言，仍舊缺乏徹底治愈淋巴水腫的方法，只能控制和延緩疾病的發生與發展。今后，一方面需要繼續對該疾病的細胞機制展開研究；另一方面，將外科手術與增加淋巴管生成、減少纖維化的藥物療法相結合，可能是未來治療淋巴水腫方法學研究的重要方向。