基于代謝組學(xué)研究中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛療效的臨床進(jìn)展*

周宇飛 羅 鋼 任 維 毛琳慎 楊思進(jìn)

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)藥臨床研究基地，四川 瀘州 646000）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病，其發(fā)病年齡逐漸年輕化［1］。CHD的發(fā)病與多種代謝紊亂相關(guān)，包括脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝、糖類(lèi)代謝、嘌呤代謝紊亂等［2］，有研究顯示遺傳和環(huán)境因素是冠心病發(fā)生的重要因素［3］，但其基礎(chǔ)病理生理與代謝驅(qū)動(dòng)機(jī)制尚未闡明，當(dāng)前的檢測(cè)手段并不能滿(mǎn)足CHD患者早期識(shí)別與治療的需要。代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的組成部分，仿照了蛋白質(zhì)組學(xué)與基因組學(xué)的研究思路，能夠?qū)ι矬w內(nèi)所有代謝物進(jìn)行定性定量分析，反映了因病理生理過(guò)程機(jī)體所產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)、復(fù)雜的代謝變化，與疾病表型關(guān)系最為密切［4］。該技術(shù)目前已被廣泛應(yīng)用于CHD研究中。

中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛具有整體調(diào)節(jié)能力強(qiáng)，臨床療效好，不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，具有廣泛的臨床發(fā)展前景。由于中藥成分復(fù)雜、靶點(diǎn)多，目前對(duì)于中藥防治冠心病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及藥理學(xué)機(jī)制研究尚淺。本文概述了近年來(lái)基于代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)冠心病中醫(yī)證候研究及中藥治療冠心病的臨床療效及代謝機(jī)制的研究，旨在為中藥治療冠心病心絞痛的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 冠心病與代謝組學(xué)技術(shù)

冠脈造影檢查是臨床中診斷CHD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因其為侵入性檢查，患者存在恐懼情緒，且可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，包括穿刺部位的感染、造影劑過(guò)敏等。因此，將代謝組學(xué)應(yīng)用于研究冠心病的生物標(biāo)記物不僅有利于CHD的無(wú)創(chuàng)診斷，還可用于評(píng)估治療干預(yù)措施的適用性，目前，已有學(xué)者進(jìn)行了冠心病的代謝組學(xué)研究，分析出了一些特異性代謝產(chǎn)物，其中包括膽堿、氨基酸、脂肪酸、嘌呤等。

Fu等［5］應(yīng)用液相色譜四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法（LC/Q-TOF/MS）對(duì)初診冠心病患者和對(duì)照組的血漿代謝產(chǎn)物進(jìn)行鑒定，兩組間共鑒定出28種不同的血漿代謝物，其中溶血性磷脂膽堿、十五烷酸、3-羥基十四烷酸等、本膽烷醇酮等9種代謝產(chǎn)物對(duì)冠心病的診斷具有較高的潛在價(jià)值，提示CHD的發(fā)病與磷脂代謝、單甘酯代謝、脂肪酸代謝異常密切相關(guān)。Huang等［6］在CHD患病者和正常受試者尿液中鑒定出14種差異代謝物，其中2-異丙基蘋(píng)果酸、5-羥基吲哚乙醛、4-羥基馬尿酸、腺苷4種代謝生物標(biāo)志物與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度相關(guān)。

對(duì)易破裂的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行鑒別和治療，是降低心血管病發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵［7］。有研究者［8］應(yīng)用靶向代謝組學(xué)方法檢測(cè)了159例接受了頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者頸動(dòng)脈斑塊中的165種不同的代謝物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高危斑塊和穩(wěn)定斑塊代謝特征存在差異，提示高危斑塊的代謝發(fā)生了變化。還有研究將代謝組學(xué)應(yīng)用于冠心病心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，Li等［9］的研究發(fā)現(xiàn)乙酰甘氨酸、蘇氨酰甘氨酸、戊二酰甘氨酸和壬酰基肉堿對(duì)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）的患者術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生有很好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究［10］采用LC/Q-TOF/MS技術(shù)對(duì)2 324例接受過(guò)冠脈造影者的血漿代謝物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)冠心病患者對(duì)比冠脈正常者血漿中存在36種差異代謝物，其中N-乙酰神經(jīng)氨酸能夠通過(guò)激活Rho/ROCKJNK/ERK通路誘導(dǎo)心肌缺血損傷，與冠心病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，能夠預(yù)測(cè)CHD患者不良事件的發(fā)生。另一項(xiàng)納入7 256例受試者，隨訪期長(zhǎng)達(dá)15年的前瞻性隊(duì)列研究［11］發(fā)現(xiàn)，血清代謝物與心血管不良事件密切相關(guān)，其中單不飽和脂肪酸、苯丙氨酸水平升高可增加心血管事件的發(fā)生率，而二十二碳六烯酸、歐米伽-6脂肪酸水平的下降與不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

2 代謝組學(xué)在冠心病中醫(yī)辨證分型中的應(yīng)用

中醫(yī)認(rèn)為冠心病屬“胸痹心痛”范疇，胸痹心痛是由于心脈痹阻導(dǎo)致胸部憋悶、疼痛的癥狀。臨床中冠心病患者表現(xiàn)為虛實(shí)并見(jiàn)：實(shí)者多因痰濁、瘀血、寒凝、氣滯等實(shí)邪上擾心陽(yáng)，致使血脈、氣機(jī)不暢、心脈痹阻；虛者多因正氣不足，氣、血、陰、陽(yáng)虧虛，虛則推動(dòng)無(wú)力，生化乏源。中醫(yī)治療冠心病的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)于辨證論治，根據(jù)患者證候擬定治法，依據(jù)治法遣方用藥，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。中醫(yī)證候的鑒別是中醫(yī)治療CHD的關(guān)鍵。中醫(yī)證候是疾病的某一階段所發(fā)生的病理生理變化，而代謝組學(xué)能夠定量檢測(cè)參與代謝途徑的大量小分子內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，系統(tǒng)地研究體內(nèi)整體代謝產(chǎn)物的變化，反映生物體內(nèi)整體代謝輪廓。由此可見(jiàn)，代謝組學(xué)與中醫(yī)整體、系統(tǒng)地辨證論治思想有異曲同工之妙，二者認(rèn)識(shí)機(jī)體的方式具有相似性，因此能夠分析冠心病中醫(yī)證候的代謝特征。將代謝組學(xué)應(yīng)用于冠心病的中醫(yī)研究中能夠客觀地闡明不同中醫(yī)辨證分型下CHD的代謝物質(zhì)基礎(chǔ)。近年來(lái)我國(guó)學(xué)者已認(rèn)識(shí)到代謝組學(xué)方法在中醫(yī)研究中的優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用前景，已有研究者針對(duì)冠心病痰阻心脈證、心血瘀阻證、氣滯血瘀證、痰瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證、先天伏寒證等中醫(yī)證型的代謝產(chǎn)物譜展開(kāi)研究，用代謝組學(xué)表征中醫(yī)證候的特點(diǎn)。

2.1 心血瘀阻證、痰阻心脈證 心血瘀阻證、痰阻心脈證是冠心病的主要證型。痰濁與瘀血有著共同的物質(zhì)基礎(chǔ)，在致病過(guò)程中常相互為用、互為因果，正因?yàn)槿绱耍嗅t(yī)學(xué)中有“痰瘀同源”的理論。有研究者［12］使用超高效液相色譜-質(zhì)譜法對(duì)冠心病心血瘀阻證、痰阻心脈證患者血清代謝產(chǎn)物譜進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種中醫(yī)證候血清中鞘氨醇、磷脂酰膽堿、不飽和脂肪酸、賴(lài)氨酸、磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿、谷氨酸、亮氨酸、乳酸較健康組均明顯降低，而氨基酸和磷脂酰乙醇胺水平明顯升高，說(shuō)明心血瘀阻證與痰阻心脈證具有部分共同的特異性代謝產(chǎn)物，在一定程度上證明了“痰瘀同源”。兩種中醫(yī)證候的相似性也給臨床辨證論治帶來(lái)一定困難。為研究?jī)煞N中醫(yī)證型代謝物的差異，Zhao等［13］基于LC/Q-TOF/MS對(duì)冠心病心血瘀阻證、痰阻心脈證患者血漿代謝物譜進(jìn)行學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病痰阻心脈證與心血瘀阻證患者代謝特征也存在一定差異，痰阻心脈證患者血漿中色氨酸、牛磺酸、酪氨酸、尿苷、尿酸、dMUP水平低于心血瘀阻證患者，其中尿酸、dMUP參與氧化損傷，尿苷、氨基酸參與能量代謝，這提示兩種中醫(yī)證型代謝模式不同，可能分屬疾病發(fā)展的不同階段。Zhao等［14］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸、β-葡萄糖、α-葡萄糖、膽堿可能是冠心病血瘀證的潛在生物標(biāo)記物，為兩種中醫(yī)證候的明確鑒別提供了參考。尿液代謝物亦有助于兩種中醫(yī)證型的區(qū)分。李靜等［15］研究發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證大鼠在氨基酸代謝、TCA循環(huán)、丙酮酸代謝、甘油酯代謝等方面存在異常，尿液樣本中丙酮酸、纈氨酸、泛酸等36種代謝物構(gòu)成了冠心病血瘀證尿液代謝組學(xué)特征，或有助于兩種中醫(yī)證型的診斷及治療。

2.2 痰瘀互結(jié)證 痰濁與瘀血不僅在致病過(guò)程中相互為用，互為因果，還可在體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化，共同致病，即所謂“痰瘀互結(jié)”。具星等［16］基于代謝組學(xué)技術(shù)研究冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證患者與非痰瘀互結(jié)證患者血清代謝特征，研究共發(fā)現(xiàn)60個(gè)血清差異代謝物，其中6-去氫睪酮葡糖苷酸、甘氨鵝脫氧膽酸、白細(xì)胞三烯E4（LTE4）、Corchorifatty acid A、花生四烯酸、苯甲酸等代謝物分別參與膽汁酸代謝、細(xì)胞凋亡、脂肪酸代謝等途徑，LTE4可能是痰瘀互結(jié)證最具代表性的潛在生物標(biāo)記物。還有研究［17-18］對(duì)冠心病痰瘀互結(jié)證患者血漿和尿液樣本進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)證患者血漿樣本中存在植物鞘氨醇、C16鞘氨酸、磷酯類(lèi)等15種差異代謝物，尿液樣本中存在鞘氨醇、3-甲氧基苯丙酸等13種差異代謝物，這些血漿、尿液差異代謝物或有助于冠心病痰瘀互結(jié)證的準(zhǔn)確鑒別。

2.3 氣滯血瘀證 楊小芳等［19］利用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用方法對(duì)冠心病心絞痛氣滯血瘀證和氣虛血瘀證患者血清檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)兩組患者均存在氨基酸代謝的紊亂。鳥(niǎo)氨酸、纈氨酸、谷氨酰胺、γ-氨基丁酸、甲硫氨酸等是冠心病患者與健康人之間的主要差異代謝物，而組氨酸、瓜氨酸是兩種中醫(yī)證型間主要差異代謝物，說(shuō)明兩種中醫(yī)證候氨基酸代謝的紊亂程度不同，或能夠在一定程度區(qū)分冠心病心絞痛氣滯血瘀證與痰濁痹阻證。

2.4 氣陰兩虛證 一項(xiàng)多中心［20］的代謝組學(xué)研究比較了冠心病痰瘀互結(jié)證與氣陰兩虛證患者尿液代謝物譜，研究發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛證患者、痰瘀互結(jié)證患者尿液中馬尿酸、酪醇、4-羥基壬烯醛、N-乙酰色氨酸、犬尿酸相比健康對(duì)照組均顯著減少，而氣陰兩虛證患者相較于痰瘀互結(jié)證患者尿液中琥珀酸、肌酐、4-羥脯氨酸、色氨酸明顯減少，提示氣陰兩虛證患者三羧酸循環(huán)受到抑制，能量代謝紊亂較重。

2.5 先天伏寒證 魏巖等［21］應(yīng)用核磁共振氫譜技術(shù)對(duì)冠心病先天伏寒證患者與非先天伏寒證患者血清代謝物進(jìn)行檢測(cè)，比較兩者代謝輪廓差異，發(fā)現(xiàn)先天伏寒證組血清丙氨酸、低密度脂蛋白、谷氨酸、谷氨酰胺、α-葡萄糖含量較非先天伏寒證組高，高密度脂蛋白較非先天伏寒證組低，提示冠心病先天伏寒證與糖脂代謝、氨基酸代謝等能量代謝紊亂相關(guān)。

綜上，代謝組學(xué)能夠?qū)z測(cè)到的差異化合物小分子進(jìn)行定性定量研究，現(xiàn)階段針對(duì)冠心病心絞痛中醫(yī)證型代謝組學(xué)特征的研究均顯示出各證型間的代謝差異，而這些差異小分子可能成為冠心病心絞痛中醫(yī)證型鑒別的客觀指標(biāo)并對(duì)選方用藥做出指導(dǎo)。

3 中醫(yī)藥治療冠心病的療效研究

趙文蘭［22］研究胸痹心痛湯治療冠心病氣虛血瘀證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胸痹心痛湯可顯著降低患者心絞痛發(fā)發(fā)作頻率及中醫(yī)證候積分。肖濤等［23］使用阿司匹林等西醫(yī)常規(guī)治療加載瓜蔞薤白半夏湯干預(yù)冠心病心絞痛急性發(fā)作患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于只使用阿司匹林等常規(guī)西醫(yī)治療的對(duì)照組，加載組胸痛次數(shù)和持續(xù)時(shí)間下降更為顯著，瓜蔞薤白半夏湯發(fā)揮了很好的輔助治療效果。陳淑華等［24］研究血栓心脈寧對(duì)老年冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的臨床作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血栓心脈寧能夠顯著改善患者癥狀，并可減輕患者炎癥反應(yīng)。汪傲楠等［25］研究常規(guī)治療加載血府逐瘀湯對(duì)冠心病心絞痛患者療效，結(jié)果可顯著提升心絞痛控制情況及療效。王曉杰等［26］研究人參養(yǎng)榮湯合桃紅四物湯治療脈絡(luò)瘀阻型冠心病心絞痛的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可顯著降低患者炎癥水平及中醫(yī)證候積分，療效及安全性好，值得臨床推廣運(yùn)用。魏燕等［27］運(yùn)用精制冠心片治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛，與使用硝酸甘油的對(duì)照組相比療效顯著且安全性高。龐建中等［28］通過(guò)觀察通脈養(yǎng)心丸治療氣陰兩虛型心絞痛患者發(fā)現(xiàn)其能夠有效降低氣陰兩虛證患者的中醫(yī)證候分?jǐn)?shù)，顯著改善患者癥狀。

4 基于中藥治療冠心病心絞痛的代謝機(jī)制研究

中藥復(fù)方倡導(dǎo)的聯(lián)合療法是中醫(yī)理論的精髓，其多成分的特點(diǎn)使它可同時(shí)作用多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同治療作用。得益于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，近年對(duì)中藥單體的分離與鑒定方面取得了較大進(jìn)展，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥治療冠心病的整體功效和作用機(jī)制研究尚不完善，中醫(yī)證候的復(fù)雜性和中藥多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)給中醫(yī)藥現(xiàn)代化帶來(lái)了困難。因此，亟需建立能體現(xiàn)中醫(yī)整體論的研究方法，明確中藥治療冠心病心絞痛療效的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)理以及評(píng)價(jià)藥物安全性等。代謝組學(xué)的出現(xiàn)為中醫(yī)藥現(xiàn)代化架起了橋梁，其符合中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)協(xié)同治療的特點(diǎn)，能夠在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域系統(tǒng)地闡釋中醫(yī)藥治療冠心病的作用機(jī)制，在冠心病心絞痛防治研究中的應(yīng)用日益重要，近年來(lái)有學(xué)者研究并證實(shí)了一些中藥復(fù)方治療冠心病心絞痛的部分內(nèi)源性代謝物的變化規(guī)律及治療機(jī)制，包括桃紅四物湯、血府逐瘀湯、瓜蔞薤白半夏湯、丹蔞片、通脈養(yǎng)心丸、穩(wěn)心顆粒等。

4.1 活血化瘀藥物 桃紅四物湯是傳統(tǒng)中藥組方，具有活血化瘀的功效。Tao等［29］研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯能夠通過(guò)上調(diào)冠心病患者血清琥珀酰肉堿水平，促進(jìn)脂肪酸β-氧化，提高脂肪酸代謝；下調(diào)三羧酸循環(huán)中的琥珀酸水平，抑制糖代謝，增加心肌能量供應(yīng)；下調(diào)甘油磷脂代謝中的8，9-二羥基二十碳三烯酸（8，9-Di-HETrE）水平，使花生四烯酸代謝介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)減低。調(diào)節(jié)冠心病患者體內(nèi)紊亂的糖脂代謝及花生四烯酸代謝可能是桃紅四物湯治療冠心病的作用機(jī)制。Tao等［30］還采用非靶向高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜方法研究了血府逐瘀湯治療冠心病的物質(zhì)基礎(chǔ)，與安慰劑組相比，血府逐瘀湯組FA（20∶2）-H和十四碳烯酸（24∶0）明顯下降，二者在脂肪酸的β氧化中充當(dāng)?shù)孜铮崾狙痧鰷龠M(jìn)了脂肪酸的β-氧化。血府逐瘀湯還可下調(diào)2-脫氧-d-葡萄糖促進(jìn)N-鏈接糖基化和糖酵解，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)ATP生產(chǎn)，增加心肌能量供應(yīng)。而血府逐瘀湯減輕心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激及維持內(nèi)皮功能的作用與其調(diào)節(jié)精胺促進(jìn)谷胱甘肽代謝相關(guān)。另有研究［31］發(fā)現(xiàn)血府逐瘀膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)丙酮酸、谷氨酰胺、牛磺酸、膽堿水平以實(shí)現(xiàn)心肌缺血的恢復(fù)、抗氧化損傷、逆轉(zhuǎn)脂質(zhì)代謝紊亂等早期治療機(jī)制，而其長(zhǎng)期治療作用主要是抑制核苷酸降解途徑阻止ATP分解，抑制AMP肌苷脫脂途徑逆轉(zhuǎn)心肌能量失衡和血管內(nèi)皮功能障礙。

復(fù)方丹參滴丸［32］能夠使心肌缺血大鼠體內(nèi)檸檬酸、3-羥基丁酸、丙酮酸、亞油酸等心肌缺血代謝標(biāo)志物水平顯著回歸，調(diào)節(jié)糖酵解途徑、三羧酸循環(huán)和脂肪酸代謝是復(fù)方丹參滴丸的治療機(jī)制。Guo等［33］研究了復(fù)方丹參滴丸治療前后冠心病大鼠的血漿、組織代謝物的變化，得到了相似的研究結(jié)果，認(rèn)為復(fù)方丹參滴丸治療機(jī)制與調(diào)節(jié)糖酵解及三羧酸循環(huán)相關(guān)，檸檬酸與3-羥基丁酸是其治療靶點(diǎn)。血栓心脈寧片［34］對(duì)冠心病血瘀證的治療機(jī)制與其調(diào)節(jié)類(lèi)固醇激素的生物合成、花生四烯酸代謝和鞘脂代謝相關(guān)。

4.2 化痰宣陽(yáng)藥物 研究顯示，瓜蔞薤白半夏湯［13］能夠使冠心病痰濁證患者異常代謝物二十二碳五烯酸、鞘脂、鞘氨醇、溶血磷脂酰膽堿等趨于正常，提示其治療作用與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)。Li等［35］為研究丹蔞片對(duì)冠心病的治療機(jī)制，采用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)檢測(cè)丹蔞片干預(yù)冠心病模型大鼠前后代謝譜變化，發(fā)現(xiàn)丹蔞片能夠通過(guò)調(diào)節(jié)溶血磷脂膽堿、亞油酸、γ-亞麻酸代謝物水平調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝和能量代謝，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)并激活絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，從而緩解冠狀動(dòng)脈氧化應(yīng)激，發(fā)揮抗炎作用。

4.3 益氣養(yǎng)陰藥物 一項(xiàng)研究［36］采用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)對(duì)冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者口服通脈養(yǎng)心丸前后血清代謝物進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)通脈養(yǎng)心丸可使冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者血清中十二烷基肉堿、乳酸、亮氨酸-苯丙氨酸、脯氨酸、脫氫表雄酮、十八碳三烯酸膽紅素、溶血磷脂酰膽堿、脫氫表雄酮恢復(fù)到正常水平，這些代謝物主要參與能量代謝、氨基酸代謝、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。提示通脈養(yǎng)心丸能夠改善心肌能量供應(yīng)、氨基酸代謝紊亂、減輕氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)從而發(fā)揮對(duì)冠心病的治療作用。Jiang等［37］研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒組能降低心肌缺血大鼠血漿中纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸水平，提高牛磺酸和乙酰乙酸水平，從而增加葡萄糖氧化和支鏈氨基酸降解增加缺血心肌能量供應(yīng)。

4.4 理氣溫陽(yáng)藥 魏巖等［38］研究發(fā)現(xiàn)伏寒顆粒能夠使患者血清低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、乳酸、谷氨酸、谷氨酰胺、α-葡萄糖、β-葡萄糖恢復(fù)至正常水平，提示先天伏寒顆粒治療冠心病先天伏寒證的機(jī)制是修復(fù)冠心病先天伏寒證患者的糖脂代謝、氨基酸代謝紊亂。

5 總結(jié)和展望

上述研究表明等血府逐瘀湯、瓜蔞薤白半夏湯、復(fù)方丹參滴丸、桃紅四物湯、血栓心脈寧、通脈養(yǎng)心丸等中藥復(fù)方或中成藥物能有效地改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀，縮短住院時(shí)間且毒副作用較小。目前已發(fā)現(xiàn)的中藥對(duì)冠心病心絞痛的作用機(jī)制包括：減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、保護(hù)心肌細(xì)胞等。但對(duì)其機(jī)制的研究主要集中于基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)，對(duì)其代謝組學(xué)機(jī)制的有待進(jìn)一步研究深入。代謝組學(xué)是發(fā)現(xiàn)和鑒定與冠心病心絞痛中醫(yī)證候相關(guān)的生物標(biāo)志物和發(fā)現(xiàn)中藥制劑治療機(jī)制的有效方法，它的出現(xiàn)為冠心病心絞痛的中醫(yī)研究提供了一個(gè)新的前沿，使我們能夠全面和系統(tǒng)地研究生理和病理狀態(tài)下小分子代謝物的表征。利用代謝組學(xué)對(duì)冠心病心絞痛不同中醫(yī)證候的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行研究，可以發(fā)現(xiàn)不同證候的特異性生物標(biāo)記物及其代謝網(wǎng)絡(luò)的改變，從而確定相關(guān)的代謝譜，揭示冠心病中醫(yī)證候的本質(zhì)。雖然代謝組學(xué)在中醫(yī)藥治療冠心病的應(yīng)用中仍處于起步階段，但代謝組學(xué)的高通量特性和當(dāng)前可用的先進(jìn)技術(shù)已使其成為研究中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛多靶點(diǎn)效應(yīng)的強(qiáng)大方法。以中藥干預(yù)冠心病，結(jié)合現(xiàn)代藥效學(xué)和代謝組學(xué)方法研究其對(duì)機(jī)體生物標(biāo)記物的影響，有助于證實(shí)生物標(biāo)記物的臨床意義和方證對(duì)應(yīng)關(guān)系，闡明冠心病心絞痛的中醫(yī)治療的療效基礎(chǔ)和中醫(yī)證候的物質(zhì)基礎(chǔ)，代謝組學(xué)的應(yīng)用必將提高冠心病的中醫(yī)診療水平。

桃紅四物湯、血府逐瘀湯、通脈養(yǎng)心丸、穩(wěn)心顆粒等中藥通過(guò)影響關(guān)鍵代謝標(biāo)志物及相關(guān)通路治療冠心病的代謝機(jī)制得到了一定闡釋?zhuān)诖x組學(xué)研究中醫(yī)藥治療冠心病仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)：一是當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的許多具有預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)記物因內(nèi)源性代謝物標(biāo)準(zhǔn)品獲取困難而難以鑒定；其次，現(xiàn)階段的研究大多集中于動(dòng)物模型研究和臨床小樣本量研究，且多數(shù)實(shí)驗(yàn)所得的標(biāo)志物與代謝通路未能與其他組學(xué)方法結(jié)合得到進(jìn)一步的驗(yàn)證，研究的深度和廣度皆有不足，甚至一些實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)較差，在結(jié)果上缺乏可靠性，中藥防治冠心病的療效及作用機(jī)制有待進(jìn)一步明確。快速推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展需要開(kāi)展更多有關(guān)冠心病中醫(yī)治療的代謝組學(xué)多中心大型隊(duì)列實(shí)驗(yàn)，代謝組學(xué)與多組學(xué)技術(shù)聯(lián)用也將推動(dòng)中醫(yī)藥防治冠心病領(lǐng)域的研究進(jìn)展。當(dāng)前已有研究將代謝組學(xué)與多組學(xué)結(jié)合進(jìn)行中醫(yī)藥防治冠心病的研究，其中代謝組學(xué)所得結(jié)果在蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)中得到了很好的驗(yàn)證［37］。代謝組學(xué)與多組學(xué)結(jié)合能最大程度地利用高通量代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，幫助我們更好地理解代謝物的關(guān)鍵功能，完善“中藥-成分-靶點(diǎn)-疾病”作用機(jī)制，對(duì)實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥防治冠心病的現(xiàn)代化具有重要意義。

綜上，中藥治療冠心病心絞痛療效佳，毒副作用小，發(fā)展前景好，對(duì)其治療機(jī)制的多學(xué)科研究思路和方法仍有待進(jìn)一步完善，如何將中藥復(fù)雜的物質(zhì)基礎(chǔ)與代謝組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)相結(jié)合可能是未來(lái)中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的研究方向。