胡黃連苷Ⅱ藥理作用研究進展*

蔡楠 ，李曉璇 ，趙利斌 ，3，曹寧寧 ，肖學鳳 ，劉昌孝

（1.天津中醫藥大學中藥學院，天津 301617；2.天士力控股集團有限公司研究院現代中藥開發中心，天津 300410；3.北京振東光明藥物研究院，北京 100085；4.天津藥物研究院釋藥技術與藥物代謝動力學國家重點實驗室，天津 300301）

胡黃連是玄參科植物胡黃連Picrorhiza scrophulariiflora Pennell的干燥根莖，始載于《新修本草》，亦稱“割孤露澤”。胡黃連味苦，性寒，入肝、胃、大腸經，具有退虛熱、除疳熱、清濕熱的功效。現代藥理研究表明，胡黃連具有保肝、抗炎、抗氧化應激及調節免疫等藥理作用，臨床常用于治療肝炎、脂肪肝、肝硬化等肝臟疾病[1]，對其有效成分進行研究可為開發新型中藥提供思路。目前，胡黃連已被分離鑒定出90多個成分，主要為環烯醚萜類、苯乙醇糖苷類、葫蘆素類、酚苷類及芳香酸類。其中，胡黃連苷Ⅱ是胡黃連的主要有效成分之一，其含量較高且研究較多，屬于環烯醚萜類[2]。胡黃連苷Ⅱ為白色粉末，易溶于甲醇[3]，分子式為C23H28O13，分子量為512.46，化學結構見圖1。近年來，隨著對胡黃連苷Ⅱ藥理作用的深入研究，發現其能夠通過影響炎性細胞因子發揮抗炎作用，增加抗氧化酶活性發揮抗氧化應激作用，表明胡黃連苷Ⅱ具有抗炎、抗氧化應激等與胡黃連相同的藥理作用，是一種潛在的肝病治療劑。此外，胡黃連苷Ⅱ還具有抗細胞凋亡、抗腫瘤、抗纖維化等多種藥理活性，提示胡黃連苷Ⅱ具有良好的臨床應用前景。因此，本文對國內外胡黃連苷Ⅱ的藥理作用研究進行綜述[4-49]，以期為胡黃連苷Ⅱ的進一步研究與臨床應用提供參考。見表1。

圖1 胡黃連苷Ⅱ化學結構

表1 胡黃連苷Ⅱ的主要藥理作用

1 抗炎

炎癥是機體對損傷因子發生的一種防御反應[4]，參與多種疾病的發生發展。絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路和核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路是目前研究較多的經典炎癥信號通路。MAPK信號通路中，上調磷酸化MAPK的表達水平可促進白細胞介素-33（IL-33）及干擾素-γ（IFN-γ）的表達；NF-κB信號通路中，上調NF-κB的表達水平可促進白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達。IL-33、IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α均屬于促炎性細胞因子，可擴大炎癥反應[5-6]。因此有效阻斷MAPK信號通路和NF-κB信號通路是藥物抗炎的有效途徑。

大量研究表明胡黃連苷Ⅱ具有抗炎作用，能夠減輕炎癥引起的各種損傷[7-10]。胡黃連苷Ⅱ可下調蛙皮素誘導的重癥胰腺炎模型大鼠胰腺組織NF-κB的表達水平，降低血清IL-1β、IL-6和TNF-α的表達水平，表明胡黃連苷Ⅱ可通過阻斷NF-κB信號通路，抑制促炎性細胞因子的表達，改善重癥胰腺炎[11]。Shen等[12]研究發現，胡黃連苷Ⅱ不僅能夠降低脂多糖（LPS）誘導的A549細胞中NF-κB的表達水平，顯著下調IL-1β、IL-6和TNF-α的蛋白及mRNA表達水平，減輕細胞炎癥；還可降低LPS誘導的急性肺損傷模型小鼠支氣管肺泡灌洗液中IL-1β、IL-6和TNF-α的表達水平，表明胡黃連苷Ⅱ可通過阻斷NF-κB信號通路，改善LPS誘導的急性肺損傷。另有文獻報道，胡黃連苷Ⅱ干預可減少血清淀粉樣蛋白A（SAA）誘導的人氣道上皮細胞MAPK的磷酸化，降低IL-33的蛋白及mRNA表達水平，提示胡黃連苷Ⅱ可通過阻斷MAPK信號通路抑制IL-33的表達，減輕氣道炎癥反應[13]。上述研究表明胡黃連苷Ⅱ可通過阻斷NF-κB信號通路和MAPK信號通路，抑制促炎性細胞因子的表達，發揮抗炎作用。

2 抗氧化應激

氧化應激是指機體受到不良刺激產生大量氧自由基（ROS）導致組織器官受損的一種應激反應[14]。機體內存在ROS生成酶系統和清除ROS的抗氧化酶系統[15-16]。生理狀態下，ROS的產生和清除維持動態平衡，從而避免組織器官受ROS損傷。病理狀態下，還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶等ROS生成酶活性增強或谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶活性減弱，使ROS產生增加或清除速率降低，ROS在體內蓄積，過量的ROS氧化細胞膜上的磷脂產生丙二醛（MDA），ROS和MDA進一步引發蛋白質和核酸變性，最終造成組織器官損傷[17-18]。

研究發現，胡黃連苷Ⅱ具有抗氧化應激作用。胡黃連苷Ⅱ干預能夠增加缺氧/復氧腎小管上皮細胞培養液中SOD的活性，并減少MDA含量，減輕缺氧/復氧腎小管上皮細胞氧化應激程度，表明胡黃連苷Ⅱ具有顯著的抗氧化應激能力[19]。Wang等[20]研究胡黃連苷Ⅱ對高同型半胱氨酸血癥模型小鼠血管內皮損傷的影響，結果顯示胡黃連苷Ⅱ可降低模型小鼠主動脈內皮NADPH氧化酶的活性，增加血漿SOD和CAT活性，減少MDA含量，減輕高同型半胱氨酸血癥模型小鼠血管氧化應激程度，從而減輕其血管內皮損傷。再如，胡黃連苷Ⅱ干預前腦缺血模型大鼠后，其血清和腦組織的GSH-Px、SOD、CAT活性增加，表明胡黃連苷Ⅱ對前腦缺血模型大鼠腦組織具有抗氧化應激作用[21]。另有研究顯示，胡黃連苷Ⅱ處理過氧化氫（H2O2）誘導的氧化損傷L-02肝細胞后，肝細胞內ROS水平顯著降低，具有抗氧化作用的核轉錄因子E2相關因子2（Nrf2）和血紅素加氧酶-1（HO-1）的mRNA表達水平顯著升高，表明胡黃連苷Ⅱ可改善肝細胞氧化應激[22-23]。

3 抗細胞凋亡

細胞凋亡是指機體為維持內環境的穩定，由基因控制的細胞自主地有序地死亡[24]。生理狀態下，細胞增殖和細胞凋亡處于平衡狀態[25]，對維持機體穩態具有重要意義[26]。組織器官受到損傷后，細胞內線粒體損傷，誘導細胞發生凋亡，打破細胞增殖與凋亡的平衡。細胞凋亡過度引起阿爾茲海默癥、腦梗死等多種疾病的發生，危害人體健康[27-28]。因此，抑制損傷組織細胞過度凋亡對保持人體健康十分重要。細胞凋亡主要由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）凋亡家族和B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）凋亡家族調節。Caspase-3作為Caspase家族的凋亡執行因子，具有破壞細胞核的作用，是凋亡不可逆的標志[29]。在Bcl-2凋亡家族中，Bcl-2相關的X基因（Bax）是促凋亡蛋白，能夠改變線粒體膜通透性，增加線粒體釋放細胞色素C（Cyt-C），引起細胞核DNA斷裂，導致細胞凋亡；Bcl-2是抗凋亡蛋白，可抑制線粒體釋放Cyt-C，抑制細胞凋亡[30-31]。

多項研究表明，胡黃連苷Ⅱ具有抗細胞凋亡的作用。翁小東等[32]建立腎缺血再灌注腎損傷大鼠模型，研究胡黃連Ⅱ對腎細胞凋亡的保護作用，結果表明胡黃連苷Ⅱ通過升高腎細胞Bcl-2的蛋白表達水平，降低Caspase-3和Bax的蛋白表達水平，抑制腎細胞凋亡，發揮腎臟保護作用。再如，胡黃連苷Ⅱ干預大腦中動脈栓塞模型大鼠后，大鼠腦組織神經元Cyt-C和Caspase-3的mRNA表達水平顯著降低，提示胡黃連苷Ⅱ可通過抑制腦缺血再灌注后神經細胞凋亡，發揮神經保護作用[33]。

4 抗腫瘤

惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命和健康的常見疾病之一，是目前人類病死率上升的重要因素[34]。增殖、侵襲和轉移是腫瘤的主要生物學特征[35]。基質金屬蛋白酶（MMPs）通過降解細胞外基質、破壞腫瘤侵襲和轉移的組織學屏障、增加腫瘤細胞的侵襲和轉移促進腫瘤發展[36]。因此，抑制腫瘤細胞增殖或降低MMPs的活性，對遏制腫瘤的發生發展至關重要[37-38]。

研究表明，胡黃連苷Ⅱ具有抗腫瘤作用。Lou等[39]研究胡黃連苷Ⅱ對人乳腺癌細胞（MDA-MB-231）侵襲和遷移的抑制作用，結果顯示胡黃連苷Ⅱ以劑量依賴性方式顯著下調MDA-MB-231細胞中基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的活性，抑制MDA-MB-231細胞的侵襲和轉移，提示胡黃連苷Ⅱ在MDAMB-231細胞中發揮抗腫瘤作用。再有研究發現，胡黃連苷Ⅱ以濃度依賴性方式降低腎癌細胞（ACHN）的增殖率，抑制ACHN細胞增殖，提示胡黃連苷Ⅱ在ACHN細胞中發揮抗腫瘤作用[40]。

5 抗纖維化

纖維化是指組織器官在受到持續性損傷后，組織器官內成纖維細胞、肌成纖維細胞增多及膠原蛋白、層粘連蛋白和纖維粘連蛋白（FN）等細胞外基質（ECM）大量沉積的病理過程[41]。纖維化相關因子（包括促/抑纖維化細胞因子）在纖維化過程中發揮重要作用。在轉化生長因子-β（TGF-β）、結締組織生長因子（CTGF）等促纖維化細胞因子的作用下，成纖維細胞增殖并分化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞可過度合成和分泌ECM[42]。骨形態發生蛋白-7（BMP-7）、MMPs等抑纖維化細胞因子抑制成纖維化細胞增殖分化并促進ECM降解[43]。生理狀態下，促纖維化細胞因子與抑纖維化細胞因子處于平衡狀態，成纖維細胞和肌成纖維細胞數量不變，ECM的合成與降解平衡，組織器官生理功能正常[44]。病理狀態下，受損組織中促纖維化細胞因子表達增加，抑纖維化細胞因子表達減少，成纖維細胞和肌成纖維細胞數量增加使得ECM過度沉積導致組織纖維化[45]。

研究發現，胡黃連苷Ⅱ具有抗纖維化作用。李君等[46]使用胡黃連苷Ⅱ干預子宮內膜異位癥模型大鼠后，模型大鼠異位內膜中TGF-β的蛋白及mRNA表達水平均顯著降低，提示胡黃連苷Ⅱ可抑制模型大鼠子宮內膜纖維化。另有研究顯示胡黃連苷Ⅱ干預腎臟缺血再灌注損傷模型大鼠后，可顯著上調模型大鼠腎組織中BMP-7的表達水平，下調TGF-β、CTGF和FN的表達水平，表明胡黃連苷Ⅱ通過增加ECM降解，減少ECM合成，減輕模型大鼠腎組織ECM沉積，以發揮抗纖維化作用[47]。

6 其他

除上述藥理作用外，研究發現胡黃連苷Ⅱ還具有抗抑郁、平喘等藥理作用。胡黃連苷Ⅱ不僅可顯著降低慢性應激抑郁模型大鼠血漿皮質酮含量和強迫游泳的不動時間，改善抑郁癥狀[48]；還可降低哮喘模型大鼠氣道阻力，提高肺動態順應性，減輕哮喘癥狀[49]。

7 結語與展望

胡黃連苷Ⅱ屬于環烯醚萜類成分，是胡黃連的主要特征性成分和有效成分，具有廣泛的藥理活性。到目前為止，已知胡黃連苷Ⅱ具有抗炎、抗氧化應激、抗細胞凋亡、抗腫瘤、抗纖維化等多種藥理作用。胡黃連苷Ⅱ具有較好的應用前景和臨床治療潛力，但胡黃連苷Ⅱ的藥理作用研究尚處于細胞實驗和動物實驗研究階段，針對胡黃連苷Ⅱ的臨床研究十分有限。因此，這些藥理作用能否被臨床認可仍需進一步研究。此外，除抗炎之外，胡黃連苷Ⅱ的其他藥理作用機制尚不明確，需進一步研究與探索。綜上，胡黃連苷Ⅱ具有廣闊的研究空間，深入研究其作用機制并開展臨床研究，有望使胡黃連苷Ⅱ在臨床上得到應用。