胃癌非根治性ESD切除對(duì)追加腹腔鏡胃癌根治術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥的影響

羅憶泓，葉博天，汪學(xué)非，劉鳳林，沈振斌，陳偉東，沈坤堂，唐兆慶，孫益紅

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普通外科，上海 200032

內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)（ESD）目前已成為早期胃癌的重要治療方式。對(duì)于符合治療指征的早期胃癌患者，ESD具有創(chuàng)傷小、術(shù)后生活質(zhì)量好、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小等優(yōu)點(diǎn)。然而，要達(dá)到ESD根治性切除標(biāo)準(zhǔn)，患者的病灶需要符合分化型、無黏膜下浸潤、無淋巴血管浸潤、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等多種條件，否則即視為非根治性切除［1-2］。而非根治性切除可能導(dǎo)致腫瘤早期復(fù)發(fā)及預(yù)后生存不良等情況［3-4］。因此，一旦發(fā)現(xiàn)為非根治性切除，應(yīng)及時(shí)追加手術(shù)干預(yù)。腹腔鏡胃癌根治術(shù)由于具有微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，且治療胃癌尤其是早期胃癌的安全性和有效性已得到多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證［5-7］，目前已成為非根治性ESD術(shù)后追加手術(shù)的首要選擇。

然而，ESD術(shù)后可發(fā)生潰瘍、局部炎癥反應(yīng)、腹腔內(nèi)粘連，使腹腔鏡手術(shù)難度增加，導(dǎo)致腹腔鏡手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率升高［8］。然而，目前尚無預(yù)防ESD術(shù)后局部炎癥的有效手段，因此在ESD術(shù)后追加手術(shù)時(shí)選擇合適的間隔時(shí)間，避開炎癥高峰期有重要意義。但ESD與追加腹腔鏡手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況，以及追加手術(shù)的最佳間隔時(shí)間仍存在爭議。

因此，本研究回顧性分析了ESD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素，以及追加腹腔鏡胃癌根治術(shù)的手術(shù)時(shí)間間隔，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2009年1月至2019年8月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普通外科胃癌專業(yè)組進(jìn)行腹腔鏡胃癌根治手術(shù)的患者共756例，其中46例患者手術(shù)前進(jìn)行了ESD治療。收集患者臨床基本信息、病理特征、手術(shù)方式、短期并發(fā)癥等情況。根據(jù)ESD史，將患者分為非ESD組和ESD組。對(duì)于ESD組患者，記錄ESD手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)之間的間隔時(shí)間。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（B2020-112R）；患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 腹腔鏡胃癌根治術(shù)胃癌根治術(shù)的手術(shù)指征及手術(shù)方式依據(jù)第5版日本 《胃癌治療指南》［9］確定。根據(jù)腫瘤的位置，行腹腔鏡近端、遠(yuǎn)端、全胃切除術(shù)。全胃切除時(shí)，近端切緣至少在齒狀線上方3 cm；進(jìn)行進(jìn)展期腫瘤的遠(yuǎn)端胃切除時(shí)，遠(yuǎn)端切緣至少在齒狀線上方5 cm。所有患者依據(jù)日本胃癌協(xié)會(huì)相關(guān)指南進(jìn)行D1＋或D2淋巴結(jié)清掃術(shù)。全胃切除術(shù)后進(jìn)行Roux-en-Y重建；遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后，根據(jù)殘胃體積和主診醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行Billroth-Ⅰ、Billroth-Ⅱ或Roux-en-Y重建。

1.3 ESD治愈率評(píng)價(jià)ESD手術(shù)完成后，由資深病理醫(yī)師根據(jù)日本胃癌協(xié)會(huì)（JGCA）《日本胃癌分類（第3版）》標(biāo)準(zhǔn)［10］對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行全面診斷和評(píng)估，依據(jù)日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（JGES）早期胃癌ESD和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（EMR）指南［1］判定是否為根治性ESD切除（eCureA/eCureB）［1］： （1）分化型（tub1/tub2）為主的情況下，為黏膜內(nèi)癌（pT1a），無潰瘍或瘢痕（UL0），水平及垂直切除陰性（HM0＋VM0）、淋巴管浸潤陰性（Ly0）、靜脈浸潤陰性（V0），無論病灶大小；（2）若病理結(jié)果以未分化癌為主，病灶長徑≤ 2 cm，pT1a，UL0，HM0＋VM0、Ly0、V0；（3） UL1，長 徑≤3 cm，分 化 型 為 主，pT1a，HM0＋VM0、Ly0、V0；（4）當(dāng)病理分期為pT1b（垂直浸潤＜500 μm）時(shí)，病灶長徑≤3 cm，病灶為整塊切除，HM0＋VM0、Ly0、V0，病理結(jié)果以分化型為主。由資深病理醫(yī)師根據(jù)AJCC癌癥分期手冊(cè)（第8版）［11］評(píng)估病理術(shù)后分期（pTNM）。

1.4 并發(fā)癥術(shù)后并發(fā)癥的確診及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參考本中心CLASS-01研究［12］：通過腹部CT、內(nèi)鏡檢查以及血管造影診斷吻合口相關(guān)并發(fā)癥，包括吻合口出血及吻合口瘺；通過腹部超聲、CT等輔助檢查，結(jié)合白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以及發(fā)熱等感染癥狀及體征，診斷腹腔內(nèi)及全身感染；術(shù)后第3天開始，連續(xù)5 d腹腔引流液超過300 mL/d時(shí)，通過引流液乳糜試驗(yàn)確認(rèn)淋巴管瘺；胰瘺定義為引流液淀粉酶水平升高，超過正常上限的3 倍；結(jié)合臨床癥狀和體征以及上消化道造影診斷術(shù)后胃癱。根據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)評(píng)估術(shù)后并發(fā)癥的嚴(yán)重程度［13］。 隨訪至術(shù)后第30天；住院超過30 d時(shí)則隨訪至 出院。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)變量以x±s表示，組間比較采用Student’st檢驗(yàn)；分類變量以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用二元logistic回歸分析對(duì)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析，計(jì)算95%可信區(qū)間（95%CI）。為從總體中抽取ESD組的對(duì)照病例，并消除兩組患者的偏倚，同時(shí)達(dá)到基本的樣本量需求，基于患者性別、年齡、pTNM 期以 1∶5 的比例和 0.1 的卡尺距離進(jìn)行傾向得分匹配法（PSM）匹配。采用四格表卡方檢驗(yàn)分析2次手術(shù)時(shí)間間隔與手術(shù)并發(fā)癥之間的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者PSM匹配情況匹配后，納入223例僅接受腹腔鏡胃癌根治術(shù)治療的患者（非ESD組）。結(jié)果（表1）顯示：匹配后兩組數(shù)據(jù)的基線信息可比性明顯改善［相對(duì)多元不平衡系數(shù)（L1）：0.57vs0.33］。

表1 匹配前后患者基線資料對(duì)比

2.2 匹配后兩組患者臨床病理資料對(duì)比結(jié)果（表2）顯示：ESD組患者中接受近端胃切除者的比例大于非ESD組（10.87%vs4.04%，P＜0.01），腫瘤pTNM Ⅲ期比例小于非ESD組（P＜0.01）；兩組平均住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 納入患者的臨床及病理基線信息

2.3 圍手術(shù)期并發(fā)癥情況結(jié)果（表3）顯示：與非ESD組相比，ESD組患者術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率 升 高［50.00%（23/46）vs12.56%（28/223），P＜0.01］，Ⅱ～Ⅲ級(jí)總體并發(fā)癥發(fā)生率升高［21.74% (10/46)vs4.04% (9/223)，P＜0.01］；其中以胰瘺和腹腔積液合并感染發(fā)生率升高為著 （P＜0.05）。兩組均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)死亡。

表3 圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況n(%)

2.4 追加手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)因素針對(duì)追加手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果（表4）顯示：ESD史（OR＝6.96，95% CI 3.46～14.03，P＜0.01）和術(shù)前合并癥（OR＝2.12，95% CI 1.10～4.10，P＝0.025）是腹腔鏡胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4 腹腔鏡胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)因素的 多因素logistic回歸分析

2.5 ESD與腹腔鏡胃癌根治術(shù)時(shí)間間隔對(duì)ESD術(shù)后1～4周及5周以上每單周內(nèi)進(jìn)行腹腔鏡胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率進(jìn)行分析，結(jié)果 （表5）顯示：組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（似然比卡方檢驗(yàn)，P＝0.130）。ESD術(shù)后第3周單周內(nèi)腹腔鏡胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于其他周總和，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［75.00% (9/12)vs41.18% (14/34)，OR＝4.83，95%CI 0.98～18.72，P＝0.044］；第2周內(nèi)腹腔鏡胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于其他 周總和［16.67% (1/6)vs55.00% (22/40)，OR＝0.30，95%CI 0.05～1.85］，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.093）。

表5 ESD術(shù)后追加腹腔鏡胃癌根治術(shù)時(shí)間 及手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率 n(%)

3 討 論

ESD是近年來新興的微創(chuàng)手術(shù)之一，備受關(guān)注，前景廣闊。ESD絕對(duì)適應(yīng)證和擴(kuò)大適應(yīng)證一直是研究熱點(diǎn)。Nakamura等［14］報(bào)道，絕對(duì)指征下的根治性切除率為96.4%，擴(kuò)大指征下根治性切除率為93.4%。其他研究中的根治性切除率相似，均超過90.0%［15］。Nakamura等［14］及Lee等［16］認(rèn)為，針對(duì)符合ESD擴(kuò)大適應(yīng)證的早期胃癌（包括部分符合條件的未分化腫瘤）患者，ESD也是安全和有效的備選方案。然而，隨著治療指證的不斷擴(kuò)展，由于內(nèi)鏡下診斷和治療的局限性，根治性切除率降低，部分胃早癌經(jīng)ESD治療后仍需要追加外科手術(shù)。

Etoh 等［17］提出，內(nèi)鏡切除后癌灶殘留時(shí)，應(yīng)考慮追加腹腔鏡胃切除術(shù)。Lee等［18］在ⅠA或ⅠB期患者中發(fā)現(xiàn)，ESD手術(shù)未增加腹腔鏡胃切除術(shù)后總體并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而與男性、腹腔鏡全胃切除術(shù)、近端胃切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。Ebihara等［19］進(jìn)行PSM后發(fā)現(xiàn)，無論是否已行ESD治療，腹腔鏡胃癌根治術(shù)都是安全有效的，雖然ESD術(shù)后腹腔鏡手術(shù)難度提高，但并發(fā)癥發(fā)生率未明顯升高。Komatsu等［20］則發(fā)現(xiàn)，雖然接受ESD與未接受ESD的腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但接受內(nèi)鏡切除患者的腹腔鏡胃切除術(shù)中失血量更大、手術(shù)持續(xù)時(shí)間更長。這些研究雖然未明確ESD與腹腔鏡胃切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性，但多提示ESD手術(shù)可能增加后續(xù)腹腔鏡胃切除術(shù)的手術(shù)難度。本研究中，ESD使腹腔鏡胃癌切除術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率升高，且單因素及多因素均提示ESD為腹腔鏡胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

然而，既往只有少數(shù)研究報(bào)道了ESD與腹腔鏡胃癌切除術(shù)之間的間隔時(shí)間。Lee等［18］發(fā)現(xiàn)，兩手術(shù)平均間隔時(shí)間為43.03 d。Suzuki等［21］的研究中，兩手術(shù)平均間隔時(shí)間為42.4 d。本研究針對(duì)每周追加手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行四格表卡方檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ESD術(shù)后第3周追加腹腔鏡手術(shù)患者的并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)75.00%，顯著高于其他周整體水平（P＝0.044）；ESD術(shù)后第2周追加腹腔鏡胃癌根治術(shù)相對(duì)安全（16.67%vs55.00%），盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05＜P值＜ 0.1），但有一定參考價(jià)值。由于胃癌屬于惡性腫瘤，如ESD術(shù)后未達(dá)根治標(biāo)準(zhǔn)，延期手術(shù)后仍具有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究提示，ESD術(shù)后2周可能是追加腹腔鏡手術(shù)的較佳時(shí)機(jī)。

ESD手術(shù)過程中存在電凝灼燒，可能誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胃部及周圍結(jié)構(gòu)纖維化粘連。本研究在有ESD史患者的腹腔鏡手術(shù)過程中發(fā)現(xiàn)，胃壁漿膜表面存在明顯炎性改變；此外，所有有ESD手術(shù)史的患者都出現(xiàn)組織炎癥性水腫和胃與鄰近組織及器官的粘連。Akagi 等［8］也報(bào)道，伴有潰瘍的胃早癌患者ESD術(shù)后，常發(fā)生腹腔內(nèi)粘連。而這些ESD術(shù)后病變會(huì)導(dǎo)致腹腔鏡手術(shù)難度增加，術(shù)中易發(fā)生出血和組織損傷，這可能是本研究中ESD組腹腔感染率升高的原因。因此，ESD術(shù)后，腹腔鏡手術(shù)操作須更加謹(jǐn)慎。

綜上所述，ESD可能導(dǎo)致后期追加腹腔鏡手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，但不延長術(shù)后住院時(shí)間和提高圍手術(shù)期死亡率。2次手術(shù)間選擇適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間，有助于提高腹腔鏡手術(shù)的安全性。本研究提示，ESD術(shù)后2周可能是追加腹腔鏡手術(shù)的較佳時(shí)機(jī)。但是由于本研究ESD組的樣本量較小，ESD術(shù)后追加腹腔鏡手術(shù)的安全性及手術(shù)時(shí)機(jī)有待加大樣本量驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。