惡性梗阻性黃疸介入治療后膽道感染的研究進展

莊樂怡, 李戟玭, 張文凱, 孫亦華, 何 東, 王 祥

(1. 蘭州大學第二臨床醫學院, 甘肅 蘭州, 730000; 2. 蘭州大學第二醫院 消化內科, 甘肅 蘭州, 730000 )

梗阻性黃疸作為臨床常見疾病，可根據梗阻性質分為良性梗阻性黃疸(BOJ)與惡性梗阻性黃疸(MOJ)。MOJ是指各種惡性腫瘤導致左右肝管、肝總管、膽總管受到壓迫或侵犯，引發膽管狹窄，最終引起肝功能損害、膽汁淤積的臨床疾病，引起MOJ的惡性腫瘤主要包括膽管癌、胰腺癌、肝癌、十二指腸壺腹癌、膽囊癌以及各種轉移性腫瘤[1-3]。MOJ首選的治療方式是外科手術，但一般發現時腫瘤已進展為晚期，患者已失去手術機會，因此MOJ的治療以姑息性介入治療為主。介入治療方式包括經內鏡逆行性胰膽管造影術(ERCP)支架植入、經皮肝穿刺膽道引流(PTCD)和膽道支架植入術(PTBS)。此外，對于ERCP或PTBD失敗的患者，也可以采用超聲內鏡引導下膽道引流術(EUS-BD)的治療方式，但是其有效性及安全性尚需更大規模的實驗驗證[4-5]。

膽道感染是介入治療后的嚴重并發癥之一，包括急性膽囊炎、急性膽管炎、肝膿腫等，若不及時處理易造成患者全身炎性反應綜合征、感染性休克甚至死亡[6]。研究[7-8]表明, MOJ患者介入治療后的膽道感染發生率遠遠高于一般文獻中所報道發生率。同時, EVERETT B T等[9]研究提示，與BOJ患者相比，經ERCP支架植入后膽管炎的發生率在MOJ患者中較高，表明MOJ患者介入治療后發生膽道感染的可能性更大。

1 MOJ介入治療后膽道感染危險因素及原因

1.1 危險因素

既往文獻得出，影響MOJ介入術后膽道感染的可能因素如下。① 患者一般情況: 年齡、性別、是否合并慢性疾病(糖尿病、冠心病等)、既往膽道手術史、術前黃疸時間; ② 腫瘤梗阻: 梗阻部位、梗阻長度、腫瘤分期、腫瘤類型; ③ 術前檢測指標: 術前膽紅素水平、術前肝功能水平、術前感染指標、術前患者狀態評分、血紅蛋白、低白蛋白血癥、外周血單核細胞表型、膽汁培養結果; ④ 手術相關: 支架類型、支架通暢時間、引流方式、引流量、手術操作時間[10-16]。患者術前狀態越好，腫瘤分期越早，手術引流越充分，術后膽道感染發生率也就越低。研究[11]表明, PTCD、ENBD及ERCP支架植入術導致的術后膽道感染率無差異，但還有一些其他因素影響術后膽道感染發生率。與塑料支架相比，金屬支架在經ERCP支架植入術后膽管炎的發生率較低[17-18], 尤其是對于遠端膽道梗阻而言。XIA M X等[7]研究結果顯示，惡性肝門部狹窄患者經ERCP植入塑料支架和腫瘤Bismuth分型Ⅳ級術后出現的膽管炎發生率較高。一項單中心回顧性研究[19]結果提示，膽道支架穿過膽囊管開口、術中造影劑溢入膽道和自膨式金屬支架植入是惡性膽道梗阻患者膽道支架植入術后膽囊炎的危險因素，與另一項研究[20]報道結果相符。LIU C等[21]研究發現，當惡性狹窄部位超過十二指腸乳頭3 cm時，支架跨越Oddis括約肌比未跨越的患者術后膽道感染發生率低。以上因素均可能影響患者術后膽道感染的發生。此外，研究[22-24]表明，射頻消融技術、放射性粒子125I及放射性支架與常規支架植入術后并發癥的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。但由于相關病例數量較少，還需進一步研究證實。

1.2 原因

正常人體內膽道膽汁是無菌的[25], 膽汁的通暢有助于防止多種疾病的發生。MOJ患者由于膽道梗阻，膽汁引流往往不通暢，行介入治療時，容易將腸道內的細菌帶入膽道內，引起膽道感染。此外，腫瘤患者免疫功能及對感染的抵抗力下降，腸道內的細菌可通過Oddis括約肌和門靜脈系統移位至肝外以及肝內膽管，在膽汁中繼續滋生，同時，十二指腸乳頭行切開或擴張后，腸道菌群還可經受損上皮侵入血液引起菌血癥甚至全身感染[26]。腫瘤常常侵犯肝內膽道，使其互不交通，特別是肝門部膽管癌Ⅲ、Ⅳ型患者，而放置支架并不能完全實現所有分支均有效引流，膽汁持續淤積，更易導致細菌繁殖[27]。這些都是MOJ患者介入治療后發生膽道感染的原因。

2 介入治療后發生膽道感染的病原菌譜及耐藥譜變化

介入治療后出現膽道感染的MOJ患者，臨床工作應總結其病原菌譜及耐藥情況，盡早使用敏感抗菌藥物，防止膽道感染加重，避免出現感染性休克。ZHAO J等[28]研究顯示，近6年來引起膽道感染最常見的仍然是腸桿菌(腸球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌)和腸球菌(屎腸球菌、糞腸球菌)，但其對常用抗生素高度耐藥，對哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯、阿米卡星、萬古霉素等抗生素有高敏感性，這與相關研究[29]結果相符，在該研究中，接受術前膽道引流的壺腹癌患者，膽汁菌群對氨芐西林-舒巴坦耐藥率為63%, 未接受壺腹癌患者的耐藥率為18%。這種耐藥率的差異還表現在哌拉西林-他唑巴坦、環丙沙星和亞胺培南等抗生素中。接受膽道支架植入術后, MOJ患者的膽汁培養結果更傾向于腸球菌及多重耐藥菌生長[30-31]。

由此可見，隨著抗生素的廣泛使用及膽汁培養技術的進步，雖然大腸埃希菌、腸球菌仍是膽道感染最常見的致病菌，但對于經介入治療的MOJ患者而言，膽汁病原菌變得更具侵襲性及耐藥性，對于臨床常用抗生素表現出更低的敏感性，影響患者預后，為臨床醫生在治療膽道感染的抗生素選擇上帶來極大挑戰。

3 膽道感染抗生素選擇

3.1 經驗性抗感染治療

《急性膽管炎、膽囊炎抗菌藥物東京指南2018版》[32]要求臨床醫生一旦懷疑患者存在膽道感染，應立即開始抗感染治療。對于感染性休克的患者，指南要求在確診后1 h內給予抗菌藥。但如果經驗性抗生素治療的藥物選擇不當，急性膽道感染繼發病死率將從8%增加至15%[33]。因此，對于重度社區獲得性急性膽管炎和膽囊炎患者，指南推薦使用具有抗假單胞菌活性的藥物作為初始經驗性治療; 對于腸球菌屬感染患者，首選萬古霉素治療; 對于萬古霉素耐藥的屎腸球菌和糞腸球菌感染患者，可使用利奈唑胺或達托霉素治療[32, 34-35]。但這些選擇仍然需要臨床醫生根據所在地區流行的病原菌學、耐藥情況及患者自身機體情況做出調整。

3.2 關注抗生素選擇

除經驗性抗感染外，臨床醫生還應該關注抗生素的組織滲透性、在膽汁內的排泄量及抗菌活性。惡性梗阻性患者由于膽道梗阻，全身應用抗生素的膽汁排泄量較低[36]。一項關于膽道感染中膽汁內藥物濃度研究[37]表明，具有良好膽道和膽囊壁穿透性的抗生素治療膽道感染更有效。WOBSER H等[38]研究結果提示，除替格環素外，利奈唑胺、環丙沙星、美羅培南等其他抗生素在膽汁中對糞腸球菌的抗菌活性均顯著低于肉湯。總之，盡管多數抗生素表現出良好的膽道滲透性，但阿莫西林、頭孢羥氨芐、頭孢西丁、厄他培南、慶大霉素、阿米卡星和甲氧普林的膽道滲透率較差[39]。臨床醫生在患者膽道感染的情況下選擇抗生素時需考慮其膽道滲透性及抗菌活性等因素對療效的影響，必要時調整給藥劑量及頻次，以達到更好的療效。

3.3 預防性措施

近年來，對于膽道感染的處理還包括預防性相關措施: 一是預防性使用抗生素。如美國胃腸內鏡學會[26]主張對有肝移植病史或者膽道梗阻的患者進行預防性抗感染，一般患者不建議行ERCP前進行常規預防性抗感染治療。歐洲胃腸內鏡學會[40]則建議對可能出現膽道引流不全、免疫功能嚴重受損，以及需膽道鏡檢查的患者，在ERCP之前都進行抗生素預防，并在術后繼續使用[41]。二是局部使用抗生素。研究[38, 42]表明，為了預防ERCP術后發生膽管炎及膽囊炎，可在造影劑中加入抗菌劑，或可以聯用不同抗生素和抗真菌藥物; 若術前已經合并膽管炎，建議在阻塞的膽管中局部應用抗生素。三是使用其他膽管造影劑。已有文獻[43-44]證明，空氣和二氧化碳膽道造影能夠降低高位惡性梗阻患者術后膽管炎的有效性。然而，空氣膽道造影會出現空氣栓塞風險，病死率可達40%, 但二氧化碳因為較高的腸道組織吸收性和極罕見的栓塞事件，已被歐洲胃腸內鏡學會推薦應用[45]。

4 小 結

綜上所述，對于MOJ介入治療后發生膽道感染的治療，目前國內外并無相關指南，臨床上多參考BOJ合并膽道感染的治療方案。但是，由于MOJ患者存在的膽道梗阻、膽汁引流不暢、腫瘤狀態導致機體免疫功能下降，且介入治療可能造成膽道損傷，出現病原菌學改變和耐藥率上升等問題。因此，臨床醫生應結合本地區流行的病原菌學及耐藥情況酌情選擇抗生素。原則上患者一旦出現術后膽道感染，如發熱、黃疸加重及白細胞計數增加等，應立即留取膽汁或者血進行培養，并及時給予抗感染治療，同時保持膽道通暢。此外，如何降低術后膽道感染發生率、預防和系統治療MOJ介入治療后發生的膽道感染，仍是未來臨床需要關注的問題。