不同放療方案聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和順鉑治療局部晚期宮頸癌臨床比較*

尹樹旺，彭麗艷，韓秀青，石 沖

（河北省唐山市婦幼保健院，河北 唐山 063000）

宮頸癌為婦科常見惡性腫瘤，其原位癌多見于30～35歲，浸潤(rùn)性癌多見于45～55歲患者。同步放化療是中晚期宮頸癌患者的首選治療方法。與傳統(tǒng)調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）比較，容積調(diào)強(qiáng)弧光治療（VMAT）［1］能有效提高適形強(qiáng)度，減少重要器官的照射劑量，縮短治療時(shí)間。順鉑可用于治療局部晚期宮頸癌；紫杉醇屬天然次生代謝物，具有良好的抗腫瘤作用，特別是對(duì)胃癌、卵巢癌、子宮癌、乳腺癌等的療效較好［2-4］。紫杉醇脂質(zhì)體用于局部晚期宮頸癌，不僅增加了紫杉醇的水溶性，而且降低了過敏反應(yīng)發(fā)生率［5-6］。本研究中探討了IMRT和VMAT分別聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和順鉑治療局部晚期宮頸癌的療效和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)宮頸ThinPrep細(xì)胞學(xué)檢查和病理活檢確診；符合國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）2009年標(biāo)準(zhǔn)的Ⅱb-Ⅲb期癌癥標(biāo)準(zhǔn)；Karnofsky生活質(zhì)量量表（KPS）評(píng)分≥70分；無放化療禁忌證；入組前未行放化療。患者均按《赫爾辛基宣言》登記，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤；肝、腎或其他重要器官功能障礙；精神疾病或血液系統(tǒng)疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017 年3 月至2019 年12月收治的局部晚期（Ⅱb-Ⅲb期）宮頸癌患者126例。根據(jù)放射治療技術(shù)的不同分為IMRT 組和VMAT 組，各63例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=63）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=63）

1.2 方法

IMRT 組采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和順鉑治療。放療前用CT 機(jī)模擬定位，患者取仰臥位，頭枕在手上，采用放射治療計(jì)劃系統(tǒng)，從第一腰椎上緣至坐骨下粗隆，以5 mm 的層厚劃定臨床靶體積（CTV），包括原發(fā)腫瘤病灶和頸旁組織。根據(jù)血管方向確定盆腔淋巴引流區(qū)。CTV向外擴(kuò)張0.5 cm，獲得計(jì)劃靶體積（PTV），用100%等劑量曲線包裹PTV，以XHA1400 型6 mV-X 直線加速器（山東新華醫(yī)療設(shè)備有限公司）進(jìn)行25～28次（5 場(chǎng)）等中心照射（外照射劑量45～50 Gy，1.8～2 Gy/次）［7］。同時(shí)以注射用紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠野制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格為每瓶30 mg）溶于5%葡萄糖注射液中，55 mg/m2，靜脈滴注3 h，順鉑氯化鈉注射液（貴州漢方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020272，規(guī)格為每支100 mL∶順鉑100 mg與氯化鈉900 mg）30 min 內(nèi)靜脈滴注30 mg/ m2，每周1 次，連續(xù)5 次。在注射用紫杉醇脂質(zhì)體靜脈滴注前30 min，肌肉注射鹽酸苯海拉明注射液（山西振東安特生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14022674，規(guī)格為每支1 mL∶20 mg）40 mg，靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液（昆藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53020670，規(guī)格為每支1 mL∶5 mg）5 mg，靜脈注射注射用西咪替丁（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041117，規(guī)格為每支0.2 g）100 mg。

VMAT 組化療方案與IMRT 組相同。CT 模擬定位、CTV 治療計(jì)劃系統(tǒng)、照射范圍與IMRT 組相同。PTV 單次照射劑量為1.8 Gy，共照射28次。三維腔內(nèi)照射5次，間隔2 周。受累器官的體積劑量限值為，膀胱（d2）≤5.5 Gy/ cm3，直腸（d2）≤5 Gy/ cm3。體外和腔內(nèi)照射劑量按等效均勻劑量標(biāo)準(zhǔn)疊加。VMAT 用于輔助治療，順時(shí)針旋轉(zhuǎn)起始角182°，終止角178°。劑量限值為小腸0.5 Gy/ cm3，直腸0.6 Gy/ cm3，膀胱60 Gy，股骨頭50 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：分別取患者治療前后的外周血，以流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+，CD4+，CD8+T 淋巴細(xì)胞水平，計(jì)算CD4+/ CD8+；以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清癌胚抗原（CEA）和糖類抗原125（CA125）水平；測(cè)定血清腫瘤壞死因子（TNF）- α、白細(xì)胞介素8（IL - 8）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）水平。

療效判定［8］：完全緩解（CR），病變完全消失＞4周；部分緩解（PR），病變組織縮小≥50%，持續(xù)4周以上，未見新病灶；穩(wěn)定（SD）：病灶縮小＜50%或擴(kuò)大≤25%，未見新病灶；進(jìn)展（PD），病灶擴(kuò)大超過基礎(chǔ)水平的25%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解（OR）=CR+PR。

安全性：根據(jù)放射治療腫瘤組急性放射損傷分類標(biāo)準(zhǔn)［9］，評(píng)估藥物的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括放射性直腸炎、放射性膀胱炎、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和肝腎功能損害等。

預(yù)后：治療后1 年內(nèi)每1～2 個(gè)月復(fù)查1 次，第2 年每3個(gè)月復(fù)查1次，第3年及以后每3～6個(gè)月復(fù)查1次。隨訪至2020年10月，記錄患者的生存狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n=63）Tab.2 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups（±s，n=63）

表2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n=63）Tab.2 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups（±s，n=63）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.2-3 and Tab.5）.

組別IMRT組VMAT組P值CD3+（%）治療前56.09±8.18 55.38±9.10 0.646治療后71.61±13.63*72.72±11.14*0.618 CD4+（%）治療前35.13±4.09 34.75±4.03 0.600治療后47.51±6.47*48.88±6.08*0.223 CD8+（%）治療前32.12±4.51 31.87±4.69 0.761治療后25.61±3.58*24.88±3.90*0.276 CD4+ /CD8+治療前1.06±0.13 1.03±0.15 0.233治療后2.04±0.29*2.08±0.24*0.401

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=63］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=63］

3 討論

80%～85%的宮頸癌患者接受放射治療以降低轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［10］。中晚期宮頸癌患者癌細(xì)胞缺氧范圍明顯擴(kuò)大，對(duì)放療的敏感性下降，故需進(jìn)行同步放化療以穩(wěn)固療效。紫杉醇脂質(zhì)體屬細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，能促進(jìn)微管二聚體的組裝，抑制其分解，阻礙細(xì)胞分裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［11］。紫杉醇脂質(zhì)體的水溶性增加了藥物在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的分布比例，延長(zhǎng)了有效血藥濃度的保持時(shí)間，增強(qiáng)了抗癌效果。本研究中，IMRT 組和VMAT 組的短期有效率（客觀緩解率）相當(dāng)。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，兩組一定時(shí)期內(nèi)均無進(jìn)展，與已有文獻(xiàn)［12-13］報(bào)道結(jié)論相似。

VMAT屬新型放射治療技術(shù)，它采用單弧或多弧來優(yōu)化機(jī)架的旋轉(zhuǎn)角度，調(diào)整光柵形狀，提高輸出劑量率，從而調(diào)節(jié)靶區(qū)的強(qiáng)度［14］。在VMAT 過程中，連續(xù)發(fā)射一束射線，動(dòng)態(tài)調(diào)整設(shè)備移動(dòng)速度、照射劑量率、照射野形狀和角度，使適形劑量分布優(yōu)于傳統(tǒng)IMRT 方法。根據(jù)劑量學(xué)研究，VMAT在PTV中的輻射均勻性、一致性、周圍組織劑量等方面與IMRT 相似，但VMAT 的應(yīng)用時(shí)間較短，提高了重要器官的輻射安全性［15］。VMAT 對(duì)小腸V20（即20 Gy 等劑量曲線包繞的靶區(qū)面積，以下類推）、直腸V30 和V45 及股骨頭V20 和V30 的照射劑量已被證實(shí)低于IMRT 的劑量［16］。且VMAT 和IMRT 對(duì)所有PTV 的劑量要求和CTV 的劑量分布相對(duì)相似，但VMAT 在危險(xiǎn)重要器官的劑量分布上更具優(yōu)勢(shì)。VMAT組的骨髓抑制發(fā)生率明顯低于IMRT組，兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。

VEGF 在腫瘤血管生成、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起重要作用［9］，SCCA 屬宮頸癌常用血清腫瘤標(biāo)志物，檢測(cè)其在血清中的水平對(duì)腫瘤診斷和預(yù)后的評(píng)估有重要價(jià)值［17］，CEA 屬腫瘤細(xì)胞表面抗原，常用于消化系統(tǒng)腫瘤的臨床檢測(cè)，近年來也被用作宮頸癌、乳腺癌等婦科腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，約75%的宮頸癌患者的CA125 水平升高［18］。本研究中，兩組患者治療后的血清VEGF，SCCA，IL - 8，TNF - α，CEA，CA125 水平均明顯降低，且VMAT 組明顯低于IMRT 組［19］。在肺癌小鼠模型中，紫杉醇通過抑制腫瘤血管生成和阻斷缺氧誘導(dǎo)的血管生成來降低血清VEGF 水平。此外，紫杉醇可抑制微管蛋白聚合，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞分化，從而降低血清SCCA水平［20］。

表3 兩組患者血清炎性因子及腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=63）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors levels and tumor markers levels between the two groups（±s，n=63）

表3 兩組患者血清炎性因子及腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=63）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors levels and tumor markers levels between the two groups（±s，n=63）

組別IMRT組VMAT組P值VEGF（pg/mL）治療前202.23±70.84 206.48±73.78 0.742治療后86.14±19.09 78.62±16.14 0.019 SCCA（mg/L）治療前7.51±1.19 7.69±1.43 0.444治療后4.42±0.63 3.83±0.72 0.001 IL-8（pg/mL）治療前0.24±0.18 0.21±0.17 0.338治療后0.14±0.09 0.10±0.07 0.006 TNF-α（pg/mL）治療前2.82±0.78 2.69±0.70 0.327治療后1.18±0.32 1.04±0.26 0.008 CEA（μg/L）治療前21.89±4.13 22.37±4.26 0.522治療后9.61±1.14 9.04±1.45 0.016 CA125（U/mL）治療前45.27±5.63 44.72±5.60 0.584治療后24.47±4.51 22.68±4.38 0.026

表4 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=63］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=63］

表5 兩組患者腫瘤直徑比較（±s，cm，n=63）Tab.5 Comparison of tumor diameter between the two groups（±s，cm，n=63）

表5 兩組患者腫瘤直徑比較（±s，cm，n=63）Tab.5 Comparison of tumor diameter between the two groups（±s，cm，n=63）

組別IMRT組VMAT組P值Ⅱb期治療前4.79±0.13 4.83±0.21 0.765治療后3.18±0.22*3.23±0.24*0.213Ⅲb期治療前4.96±0.21 5.04±0.30 0.683治療后3.37±0.16*3.28±0.20*0.247

本研究尚存在不足，屬回顧性研究，很可能存在數(shù)據(jù)偏差；且樣本量小，隨訪時(shí)間短。后期需在前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中加以驗(yàn)證。

綜上所述，IMRT 和VMAT 聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和順鉑治療Ⅱb - Ⅲb 期宮頸癌的短期臨床療效相當(dāng)，但VMAT 在降低血清炎性因子和腫瘤標(biāo)志物水平方面更具優(yōu)勢(shì)。