盤點2021：我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展之淺見*

劉昌孝

（天津藥物研究院·釋藥技術(shù)與藥代動力學國家重點實驗室·天津市藥品監(jiān)管科學研究會，天津 300462）

面對全球新冠疫情的嚴重壓力，我國疫情防控工作在“人民至上，生命至上”的價值理念指引下取得了舉世矚目的成就。在國家戰(zhàn)略指引下，2021 年可以說是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量創(chuàng)新發(fā)展承上啟下的一年，實現(xiàn)了“十四五”良好開局：醫(yī)藥創(chuàng)新在控制疫情、恢復醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟中發(fā)揮了突出作用，在從醫(yī)藥大國向醫(yī)藥科技強國轉(zhuǎn)變的征途中大步邁進；整個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境系統(tǒng)逐步完善，醫(yī)藥創(chuàng)新在社會經(jīng)濟發(fā)展中的戰(zhàn)略性地位更加顯著；醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的韌性得到有效提升，實現(xiàn)了由量的增長向質(zhì)的提升；以臨床價值為導向和以患者為中心的研發(fā)初衷推動了醫(yī)藥創(chuàng)新高質(zhì)量發(fā)展，推出了多個具有一定國際影響力的創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品和技術(shù)指導原則；醫(yī)藥創(chuàng)新能力已經(jīng)成為國家產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟實力和強國要素的重要組成部分。

1 回首百年：醫(yī)藥發(fā)展歷經(jīng)滄桑

2021 年，恰逢中國共產(chǎn)黨建黨百年，梳理近百年醫(yī)藥發(fā)展史，可以看到中國醫(yī)藥發(fā)展的來之不易：從無到有、從小到大、從仿到創(chuàng)、從無序到有序競爭、從多頭到科學管理（表1）。回顧世界生物醫(yī)藥發(fā)展歷程，近幾十年除抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)藥之外的其他領域尚無很大突破，創(chuàng)新發(fā)展任務艱巨。當前，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過70 多年奮斗，創(chuàng)新能力大大提高，但也要意識到平衡創(chuàng)新和發(fā)展的風險，以及世界格局和疫情因素可能會對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新格局的變化產(chǎn)生影響。

表1 我國百年醫(yī)藥和產(chǎn)業(yè)發(fā)展來之不易Tab.1 Difficulties and Achievement in China′s pharmaceutical and industrial development in the past century

2 盤點2021：我國生物醫(yī)藥發(fā)展成績斐然

2.1 高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃和系列指導原則密集出臺，創(chuàng)新藥品加速批準

2021 年12 月30 日，國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱國家藥監(jiān)局）等8 部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”國家藥品安全及促進高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》［1］，明確了我國“十四五”期間藥品安全及促進高質(zhì)量發(fā)展的主要發(fā)展目標，并制定出10個方面的主要任務。

到2021 年年底，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）已發(fā)布210多個藥品臨床試驗技術(shù)指導原則，其中2021年發(fā)布了26 個（含10 個最終稿和16 個征求意見稿）關(guān)于抗腫瘤藥物臨床試驗的技術(shù)指導原則、8 個關(guān)于抗菌藥物臨床試驗的技術(shù)指導原則。2021 年7 月2 日，CDE《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則（征求意見稿）》［2］提出：“新藥研發(fā)應以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標，當選擇非最優(yōu)的治療作為對照時，即使臨床試驗達到預設研究目標，也無法說明試驗藥物可滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。”該指導原則的發(fā)布，不僅對抗腫瘤藥的研發(fā)提出了更高要求，將加大醫(yī)藥企業(yè)新藥“真創(chuàng)新”開發(fā)難度，降溫“me too”行業(yè)，也要求進行藥物研發(fā)時須秉承以臨床需求為根本出發(fā)點，以為患者提供實際臨床價值為最終目的，堪稱我國新藥研發(fā)史上的里程碑事件。

2021 年，國家藥監(jiān)局共批準76 個新藥（不包括疫苗，有4 個國產(chǎn)疫苗創(chuàng)新產(chǎn)品獲批上市，其中3 個為新冠疫苗），其中進口新藥37 個、中藥創(chuàng)新藥12 個、國產(chǎn)創(chuàng)新藥27 個［3］，年獲批新藥數(shù)量已接近發(fā)達國家水平。這些新藥主要涉及腫瘤、自身免疫系統(tǒng)、病毒和感染等疾病用藥，其中有不少“中國新”甚至“全球新”的創(chuàng)新產(chǎn)品，如國產(chǎn)首個新冠中和抗體聯(lián)合療法、國內(nèi)首個CAR-T 細胞療法產(chǎn)品、國產(chǎn)首個抗體偶聯(lián)藥物（ADC）新藥等。

在治療領域和適應證方面，近兩年獲批或報產(chǎn)一類新藥以抗腫瘤藥為主。據(jù)中國銀河證券統(tǒng)計數(shù)據(jù)，按治療領域分類，134 個已獲批或進入報產(chǎn)階段的一類創(chuàng)新藥中，抗腫瘤藥61 個（45.52%），抗感染用藥23 個（17.16%），神經(jīng)系統(tǒng)用藥10 個（7.46%），血液系統(tǒng)用藥10 個（7.46%），其他治療領域30 個（22.39%）。抗腫瘤藥物是全球新藥研發(fā)的重點，也是臨床治療需求的真實反映和未來研發(fā)的永恒主題。

與此同時，我國醫(yī)藥研究者在國內(nèi)外學術(shù)刊物上發(fā)表的研究論文也在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生了一定影響，特別是新冠疫情控制研究、傳統(tǒng)藥物研究、藥物研發(fā)平臺和合作發(fā)展等方面的進展［4-9］，反映了國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的優(yōu)勢。

2.2 中醫(yī)藥特色發(fā)展有亮點

2021 年，服務國家疫情防控需求，疫苗和中西藥物共同發(fā)展。遵從中藥研制規(guī)律，鼓勵中藥傳承創(chuàng)新，激發(fā)釋放了中藥創(chuàng)新的活力和潛能。據(jù)統(tǒng)計，2016 年至2021年全球醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)中共有21個中藥新藥獲批上市，平均每年4 個。2021 年就有12 個中藥新藥獲批上市，數(shù)量為近5年最高，是過去每年的3倍。

2020 年11 月和12 月，國家藥監(jiān)局和國家中醫(yī)藥管理局兩次聯(lián)合召開“經(jīng)典名方”研發(fā)推進會，為鼓勵開發(fā)中醫(yī)藥遺產(chǎn)奠定了政策法規(guī)和技術(shù)共識基礎。2021年2 月9 日，國務院辦公廳《＜關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展的若干政策措施＞的通知》［10］提出，“探索符合中醫(yī)藥特點的醫(yī)保支付方式，發(fā)布中醫(yī)優(yōu)勢病種，鼓勵實行中西醫(yī)同病同效同價”，并從夯實中醫(yī)藥人才基礎、提高中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展活力、增強中醫(yī)藥發(fā)展動力、完善中西醫(yī)結(jié)合制度、實施中醫(yī)藥發(fā)展重大工程、提高中醫(yī)藥發(fā)展效益、營造中醫(yī)藥發(fā)展良好環(huán)境等7個方面提出了具體要求。

2021 年2 月10 日，國家藥監(jiān)局、國家中醫(yī)藥管理局、國家衛(wèi)生健康委、國家醫(yī)保局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點工作的公告》（2021 年第22 號）［11］，結(jié)束了長達20 年的中藥配方顆粒試點工作，規(guī)定了中藥配方顆粒品種實施備案管理，其質(zhì)量監(jiān)管納入中藥飲片的管理范疇，由相關(guān)部門研究制定或明確其臨床使用、價格、醫(yī)保支付等方面的政策。這一定位凸顯出了中藥飲片的主體性，中藥配方顆粒的臨床應用，給醫(yī)生和患者多了一種選擇。

2.3 創(chuàng)新研發(fā)從內(nèi)卷需求向國際循環(huán)發(fā)展轉(zhuǎn)變

2021 年，我國制藥企業(yè)許可引進（License - in）項目再創(chuàng)新高，達到100 余起。創(chuàng)新研發(fā)呈現(xiàn)了更加多樣的變化，如國內(nèi)制藥企業(yè)間的相互授權(quán)更加頻繁，傳統(tǒng)制藥企業(yè)參與程度更加深入，引進的研發(fā)進度越來越早等。我國制藥企業(yè)正在成為國際循環(huán)中越來越重要的角色，顯現(xiàn)出創(chuàng)新需求和培育創(chuàng)新能力的需求。

隨著我國制藥企業(yè)研發(fā)實力不斷提升，順應改革開放、創(chuàng)新發(fā)展的對外許可（License-out）模式使中國新藥研發(fā)進入到世界市場，通過授權(quán)或共同開發(fā)的模式，讓國內(nèi)制藥企業(yè)走向世界市場發(fā)展。2019 年12 月14 日以來發(fā)生的10 起中國企業(yè)License-out 重磅交易項目，涉及企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥、復宏漢霖、天境生物、豪森藥業(yè)等［12-14］，合作大大促進了其國內(nèi)發(fā)展。

隨著中國生物科技（biotech）的不斷崛起，國產(chǎn)新藥License-out 模式已成大勢。越來越多的跨國制藥企業(yè)也開始與我國創(chuàng)新藥企業(yè)進行產(chǎn)品合作，中國Biotech的License- out模式風起云涌。從靶點確定到化學分子設計完全依靠自主創(chuàng)新，借助獨特的AI 輔助研發(fā)平臺和產(chǎn)業(yè)生態(tài)資源，未來我國醫(yī)藥快速向生物醫(yī)藥（Bio‐pharma）發(fā)展，以不斷提升的硬核創(chuàng)新新藥研發(fā)能力服務更多全球患者。國內(nèi)16 家創(chuàng)新企業(yè)授權(quán)產(chǎn)品包括新藥研發(fā)的前沿領域熱門療法，如CAR - T，ADC，BTK，EGFR - TKI，PD - 1 等新藥走出了堅定的國際合作之路。

2021 年，我國在License - in 模式與License - out模式的權(quán)衡方面獲得了不少經(jīng)驗。License - in 是促進國際商業(yè)合作的模式，其關(guān)注點包括：1）頭腦需要清晰，由于前端臨床前研究缺失，導致引進公司自主開發(fā)能力或者藥物發(fā)現(xiàn)能力不被市場認可；2）權(quán)益需要明確，可能會喪失向外授權(quán)全球市場的權(quán)益；3）內(nèi)卷發(fā)展機遇需要把握，引進管線后的工作主要聚焦于臨床開發(fā)和商業(yè)化推廣的內(nèi)卷式發(fā)展；4）商業(yè)能力需要提高，臨床開發(fā)可以交給醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務機構(gòu)（CRO），而所引入Biotech 的商業(yè)化能力一般都是缺失的，因此短期內(nèi)拓展市場有難度。License - out 是創(chuàng)新走出國門的模式，其關(guān)注點包括：1）能否取得原創(chuàng)認可，由于其原創(chuàng)性可更好地被國際認可，與跨國大制藥企業(yè)的合作更加受到關(guān)注；2）有無外在優(yōu)勢，利用外在優(yōu)勢完善其臨床前的不足，特別是機制和前景分析；3）是否具有臨床優(yōu)勢，有利于利用多中心臨床試驗資源，爭取時間探索市場的可能性；4）能否共享雙贏，合作有利于促進國內(nèi)發(fā)展。

2.4 監(jiān)管科學新理念推出三大發(fā)展紅利，創(chuàng)新發(fā)展獲支持

監(jiān)管科學新理念，推出了三大發(fā)展紅利。一是國家鼓勵創(chuàng)新和監(jiān)管科學提升。2021 年醫(yī)藥行業(yè)政策密集出臺。國家層面發(fā)布醫(yī)療和醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)政策共計500余條，其中醫(yī)藥政策數(shù)量約占60%。這有賴于創(chuàng)新政策推動下的“十一五”至“十三五”規(guī)劃，以及重大專項推進夯實的基礎。二是創(chuàng)新藥企業(yè)專注研發(fā)創(chuàng)新，仿制藥企業(yè)專注提高質(zhì)量、降低成本，做大市場規(guī)模。2021 年，醫(yī)藥上市公司研發(fā)費用持續(xù)加碼，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型趨勢延續(xù)。三是發(fā)展模式積極創(chuàng)新。無論是跟隨仿制還是跟隨創(chuàng)新、原始創(chuàng)新，以及License - in 和License - out 合作模式促進發(fā)展，合作盈利初見成效，防范創(chuàng)新賽道上的阻塞和內(nèi)耗、把握企業(yè)仿與創(chuàng)位置的能力逐漸提高。2018 年以來，圍繞創(chuàng)新“燒錢”與投資的關(guān)系，科學家-企業(yè)家- 投資家（三家）的對話機制，以及投資風險評估正逐步完善。

從監(jiān)管科學的角度來認識，近年來，國家機構(gòu)改革持續(xù)推進，醫(yī)藥監(jiān)管“九龍治水”的局面得到很大改觀，但涉藥的管理部門仍然不少，有國家衛(wèi)生健康委、中醫(yī)藥管理局、市場監(jiān)管總局、藥監(jiān)局、發(fā)改委、科技部、工信部、醫(yī)保局、環(huán)保部以及公安部、海關(guān)和軍隊單位等。因此，提高部門協(xié)調(diào)、政策聯(lián)動、形成監(jiān)管高效應，對于推進創(chuàng)新型國家建設和健康中國戰(zhàn)略性醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新高質(zhì)量發(fā)展至關(guān)重要。醫(yī)藥行業(yè)期待國家層面能夠建立和形成促進國家醫(yī)藥協(xié)調(diào)發(fā)展的工作機制，不僅有利于應對突發(fā)衛(wèi)生公共事件，也有利于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的長期穩(wěn)定發(fā)展。

3 展望未來：創(chuàng)新發(fā)展和轉(zhuǎn)型發(fā)展面臨挑戰(zhàn)

3.1 在競爭中發(fā)展，創(chuàng)新未必都有未來

藥品與人類健康息息相關(guān)，各國政府對藥品從研發(fā)、上市、流通到使用的管理均有嚴格的法規(guī)要求。“藥品的生命周期”包括從藥品的研發(fā)開始，到注冊評價、上市使用、再評價，直至由于療效和安全性問題等原因撤市的整個過程，包括引入期- 成長期- 成熟期- 衰退期（圖1）。不同藥品在此生命周期中的長短差異很大，現(xiàn)在已經(jīng)很難看到有像阿司匹林、胰島素、青霉素那樣“高齡將軍”的藥品。因此，從某種意義上說，創(chuàng)新藥物未必都有未來。

圖1 藥品的生命周期Fig.1 Life cycle of drugs

新藥研發(fā)由于研發(fā)長周期與高投入，其失敗的風險極高。近20 年來，藥物研發(fā)創(chuàng)新的回報率越來越低，由2000年的10%降到2020年的3.1%。表2顯示了美國食品藥物管理局（FDA）2015年以來批準藥品新的臨床適應證開始和出現(xiàn)臨床負面結(jié)果的年份，可見其間隔年份的差異。因此，藥品研發(fā)企業(yè)如何把握相關(guān)尺度顯得尤為重要。

表2 2015-2020年美國FDA批準新臨床適應證年份與出現(xiàn)臨床負結(jié)果年份的差異比較Tab.2 Comparison of the difference between the years when FDA approved new clinical indications of drugs and the years with negative clinical results from 2015 to 2020

藥品的引入、成長、成熟、衰退的生命周期受多種因素影響，其退市的原因有藥物本身的優(yōu)勢特點、發(fā)展戰(zhàn)略、市場競爭等問題，更有臨床優(yōu)勢和安全性問題，如因出現(xiàn)療效更好或副作用更低的新產(chǎn)品而被自然淘汰。藥品的使用本身就是一個利益與風險平衡的選擇，特別是藥品在成長期的大規(guī)模臨床使用過程中出現(xiàn)標志性“臨床終點”不能實現(xiàn)，或不優(yōu)于現(xiàn)有療法的情況，就離淘汰不遠了。

由于醫(yī)藥行業(yè)自身的特點，如受到嚴格控制及管理的特點，針對以研發(fā)為基礎的制藥企業(yè)所推出的處方藥，在其生命周期不同階段的營銷戰(zhàn)略進行探討，也是企業(yè)發(fā)展需要考慮的問題。主要的考慮包括：因新產(chǎn)品在中國上市的滯后性，需要分析產(chǎn)品的優(yōu)勢、競爭特點以及內(nèi)卷發(fā)展的可能性，調(diào)整臨床開發(fā)計劃；國內(nèi)醫(yī)生的用藥習慣和患者的支付能力；產(chǎn)品專利到期對產(chǎn)品生命周期的影響；產(chǎn)品衰退期拐點的分析，對于把握好退出時機也很重要。

3.2 在創(chuàng)新賽道上的差異化發(fā)展

在生物醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈上，不同規(guī)模、不同階段、不同方向的協(xié)同發(fā)展和組合是獲得成功的基本要素。即使在發(fā)達國家，一個企業(yè)也不可能包羅萬象、涵蓋所有的方面，我們尤其應該強調(diào)創(chuàng)新的差異化發(fā)展（圖2）。筆者曾在2018 年指出：未來生物醫(yī)藥發(fā)展必須重視產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的問題，“大型藥企”的概念將不復“存在”；醫(yī)藥企業(yè)收入將不再僅僅依賴藥品“銷售”；隨著國際合作趨勢加強，應對行業(yè)的“合規(guī)”問題必須加以重視。因此，某方面的發(fā)展可能會從零開始，建立起一個全新的產(chǎn)業(yè)系統(tǒng)；面對發(fā)展機遇，不同類別的企業(yè)能否進行緊密合作，也是成功的戰(zhàn)略思維需要考慮的問題。

圖2 創(chuàng)新的差異化發(fā)展Fig.2 Differentiated development of innovation

3.3 創(chuàng)新思維與能力影響創(chuàng)新轉(zhuǎn)化

發(fā)展生物醫(yī)藥，需要基礎創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新，而科學、技術(shù)、專利人才都是有國界的。認識基礎研究的“卡腦子”問題，認識技術(shù)上的“卡脖子”問題，解決“雙卡”，需要健康的研發(fā)生態(tài)環(huán)境（圖3）。

圖3 產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化與創(chuàng)新思維與能力關(guān)系Fig.3 Relationship between industrial transformation and innovative thinking and ability

創(chuàng)新驅(qū)動下的科學技術(shù)問題，需要自主自強地處理好原始創(chuàng)新的“卡腦子”的科學問題和“卡脖子”的技術(shù)問題。Science 公布的125 個科學問題，11 個醫(yī)學與健康問題中有5 個與傳染病防治有關(guān)，包括流行病預測、病毒性感染、疫苗研發(fā)、創(chuàng)新藥設計以及抗生素耐藥等。“十四五”計劃中重點生物醫(yī)藥研發(fā)的科學和工程技術(shù)問題提出的10 個問題中，有一半是與傳染病等重大疾病防治有關(guān)的前沿科學和前沿技術(shù)問題。面對國家生物醫(yī)藥發(fā)展重點，優(yōu)勢基礎-產(chǎn)業(yè)-人才在哪里？選擇突破在哪里？需要研發(fā)者“自立-自強-自信”，一切都是買不來、要不來、討不來的。具有基礎研究能力的專業(yè)研究院所必須關(guān)注國家發(fā)展和社會發(fā)展的迫切需求，在國家投入下潛心、靜心、精心研究，而不圖急功近利，努力提高成果的轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化。發(fā)達國家對中國的封鎖是必然的！

科學規(guī)律也提供了藥物創(chuàng)新需要謹慎的理由。在有更多的時間觀察臨床試驗中的志愿者之前，我們無法確定一種療法的長期安全性。藥物在生產(chǎn)和上市過程中，如果違背科學規(guī)律，就可能面臨失敗。

3.4 以需求為導向的生物醫(yī)藥發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)

3.4.1 從服務國家需求和民生需求看挑戰(zhàn)

公共衛(wèi)生的民生需求戰(zhàn)略的變化是轉(zhuǎn)型發(fā)展的出發(fā)點，從長遠看需考慮促進防-醫(yī)-保產(chǎn)品長效管理機制，把握生物醫(yī)藥由疾病經(jīng)濟向健康經(jīng)濟轉(zhuǎn)型的機遇和挑戰(zhàn)。在新的歷史時期，堅信創(chuàng)新、協(xié)調(diào)、綠色、開放、共享的健康發(fā)展理念，創(chuàng)新作為社會經(jīng)濟發(fā)展的重大戰(zhàn)略，將大大促進促進科技成果轉(zhuǎn)化，推動醫(yī)藥向高質(zhì)量發(fā)展。中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新是全球創(chuàng)新的重要組成部分，當今世界的深刻變化既帶來新挑戰(zhàn)，也帶來新機遇。

在認識服務國家需求和民生需求與企業(yè)擔當（圖4）這一問題時，面對當前世界形勢百年未有之大變局，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要提升核心競爭力，走自主自強的發(fā)展道路，不斷加強對基礎理論、基礎材料的研究，努力實現(xiàn)對先進制造和先進工藝的研究突破。面對產(chǎn)業(yè)發(fā)展中遇到的科學技術(shù)問題，要克服大而全的發(fā)展傾向，建立全新的、緊密的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)系統(tǒng)，多措并舉解決發(fā)展問題，如將非核心研發(fā)業(yè)務外包給專業(yè)機構(gòu)、建立非競爭性的研發(fā)聯(lián)盟等；要建立科學的研發(fā)思維，將“誰來做（who）、做什么（what）、在哪里做（where）、什么時候做（when）、為什么做（why）、結(jié)果如何（how）”這6個關(guān)鍵維度應用到藥物研發(fā)中，助力藥物研發(fā)效率的提高。

圖4 服務國家需求和民生需求與企業(yè)擔當Fig.4 Relationship between serving the needs of the state and people's livelihood and the responsibility of enterprises

洞見未來，就是不忘本來，吸收外來，面向未來。中國醫(yī)藥政策導向從過去直接鼓勵產(chǎn)品創(chuàng)新，逐步升級到關(guān)注臨床價值和臨床需求，這無疑進一步延伸和豐富了產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的價值內(nèi)涵。中國的自強，加快了跨國制藥企業(yè)擁抱中國本土創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)的速度：從研發(fā)中心到創(chuàng)新中心的變化，從被動技術(shù)轉(zhuǎn)移到主動技術(shù)合作，中國產(chǎn)業(yè)環(huán)境巨變“in china.for china”更推動了中國本土創(chuàng)新環(huán)境和臨床需求發(fā)展，使其贏得了中國龐大的創(chuàng)新醫(yī)藥市場。

3.4.2 從創(chuàng)新差異化發(fā)展看挑戰(zhàn)

從創(chuàng)新差異化發(fā)展方面看挑戰(zhàn)，一是應該看到上市的“me too”新藥產(chǎn)品在國內(nèi)成功商業(yè)化的概率不高；二是國內(nèi)“me too”新藥的“類仿制藥競爭態(tài)勢”，才是每個制藥企業(yè)和投資人需要重點考慮的風險；三是研發(fā)投入明顯不足，國內(nèi)“me too”新藥的開發(fā)成本不到1 億美元，從新藥臨床試驗申請（IND）到取得新藥批件的成功概率高達80%，而歐美“first in class”新藥開發(fā)成本平均10～26 億美元，從進入臨床試驗到取得新藥批件的成功率低于10%；四是我國幾乎都不做“頭對頭”臨床試驗，沒有確切數(shù)據(jù)證明自己的產(chǎn)品更好，價格是唯一最客觀的指標；五是我國國際多中心臨床試驗結(jié)果少，內(nèi)卷式（China only型）研究多，很難進入國際市場。

3.4.3 從Lisence-in 到Lisence-out 模式轉(zhuǎn)變看挑戰(zhàn)

License-in 是一種產(chǎn)品引入方式，其核心是“產(chǎn)品引進方”向“產(chǎn)品授權(quán)方”支付一定的首付款，雙方約定一定金額的里程碑費用（按品種開發(fā)進展）和未來的銷售提成，從而獲得產(chǎn)品在某些國家（地區(qū)）的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的商業(yè)化權(quán)利。該模式有別于傳統(tǒng)的以醫(yī)藥公司自己研究新藥或收購創(chuàng)新藥公司為主的兩種投資方式［15］。License-in模式不是一種好的商業(yè)模式。

與License-in 模式不同，License-out 模式一向被認為是創(chuàng)新走出國門，具有諸多優(yōu)勢，有利于利用外在優(yōu)勢，促進國內(nèi)發(fā)展。一個制藥企業(yè)靠License-in 模式是長不大的，因為原創(chuàng)引不來、買不來、要不來！國外企業(yè)是因為看到中國“人多病多”的大市場才愿意合作的。Lisence - in 模式可縮短研發(fā)時間、提高研發(fā)效率、減少固定投入，通過資金實現(xiàn)研發(fā)的“彎道超車”并造就了“再鼎”等知名上市公司。但2021 年Lisence-in 占比過大的制藥企業(yè)首次公開募股（IPO）多已被否，而Lisence - out 取而代之且大為火爆，交易金額屢創(chuàng)新高。Lisence-out 模式標志著我國科學家的生物醫(yī)藥科研成果被國際同行認可，是企業(yè)醫(yī)藥創(chuàng)新能力的體現(xiàn)。

2017 年10 月8 日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）［16］，開啟了中國創(chuàng)新藥的發(fā)展大潮。2021 年7 月2 日CDE 發(fā)布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則（征求意見稿）》，則正式宣告中國創(chuàng)新藥“套利時代”的結(jié)束，引發(fā)醫(yī)藥股股價大跌，也引發(fā)了行業(yè)對“me too”、創(chuàng)新成色和內(nèi)卷的大討論。長期以來，IPO 首日股價大漲在大家心目中已是“必然”，并造就了專業(yè)打新（買新發(fā)行的股票）的“獲利一族”，而2021年醫(yī)藥新股則頻頻破發(fā)，更不幸的是IPO 失敗。自2019 年7 月科創(chuàng)板開市以來，截至2021 年12 月，共有77 家醫(yī)藥生物企業(yè)擬登陸科創(chuàng)板，僅2021 年就有34 家，其中13 家IPO 審核終止，近80%為主動撤回申請。

IDEA Pharma 醫(yī)藥咨詢公司以藥物發(fā)明指數(shù)（phar‐maceutical invention indices，PIVI）和 藥 物 創(chuàng) 新 指 數(shù)（pharmaceutical innovation indices，PINI）兩個指標對全球主要制藥企業(yè)創(chuàng)新力進行排名并發(fā)布榜單。在IDEA Pharma看來，發(fā)明（invention）是以新穎的方式將想法和技術(shù)結(jié)合起來，去創(chuàng)造此前不存在的事物；而創(chuàng)新（in‐novation）則是發(fā)明的回報，利用發(fā)明去創(chuàng)造有意義的價值。

3.4.4 從內(nèi)卷-商業(yè)化看Biotech 短板

研發(fā)的終極目標是給患者提供更好的醫(yī)藥產(chǎn)品，因此，科技含量再高的研發(fā)成果也必須使其產(chǎn)品上市銷售最大化，才能實現(xiàn)研發(fā)投入的最高回報。作為首批商業(yè)化（上市銷售）的本土制藥企業(yè)自研創(chuàng)新藥PD-1，其上市銷售遠遜于預期，首批上市并已納入醫(yī)療保險的達伯舒、艾瑞卡、百澤安、拓益等4 款國產(chǎn)PD - 1 2021 年前3 季度銷售額也就80 多億元（恒瑞因未披露，暫以其去年銷售額的3/ 4 計）。如果創(chuàng)新策略仍然是“快速跟隨”，而非原始創(chuàng)新，是不可能沒有研發(fā)出一種真正具有全球市場競爭力的“first in class”重磅藥物，因此而期待形成具有巨大市值和世界市場也是很困難的。

4 結(jié)語

回首百年，歷經(jīng)艱難奮斗，我國醫(yī)藥創(chuàng)新能力已大大提高。盤點2021 年，我國生物醫(yī)藥發(fā)展成績斐然。國家鼓勵創(chuàng)新和監(jiān)管科學提升、創(chuàng)新藥企業(yè)專注研發(fā)創(chuàng)新與仿制藥企業(yè)專注質(zhì)提高量、發(fā)展模式創(chuàng)新這三大發(fā)展紅利有力支撐了醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展。

在新政環(huán)境下，洞見未來醫(yī)藥發(fā)展趨勢：（1）隨著市場信息透明化提升，熱門藥物被高度關(guān)注；（2）大數(shù)據(jù)引導新藥研發(fā)成本逐漸降低，導致研發(fā)競爭；（3）新藥市場獨占期縮短，面臨著同類新藥和仿制藥的激烈競爭；（4）斷定新藥開發(fā)風險加劇，投資回報可期更難。從發(fā)現(xiàn)到新藥批準是一個漫長的過程，成本巨大、風險極高。

為積極有效應對世界醫(yī)藥創(chuàng)新競爭帶來的挑戰(zhàn)，我國醫(yī)藥行業(yè)（包括產(chǎn)業(yè)、商業(yè)、醫(yī)療、投資的整合）必須為可持續(xù)發(fā)展做好頂層設計，構(gòu)建可持續(xù)的創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境，促進和提升創(chuàng)新主體活力，認清我國制藥企業(yè)發(fā)展的短板，定位好我國創(chuàng)新藥領域的目標，才能為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進入全球產(chǎn)業(yè)鏈從而提高全球市場份額提供保障。

我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展，迫切需要加強并完善夯實強國基礎、守正創(chuàng)新、完善產(chǎn)業(yè)體系、做大國際貿(mào)易和實行雙循環(huán)促進內(nèi)需等方面的舉措，以積極防范和化解世界格局百年未有之大變局給我國醫(yī)藥經(jīng)濟發(fā)展、人民衛(wèi)生健康事業(yè)建設帶來的沖擊和風險。