介入栓塞治療前列腺癌的臨床研究進展

謝昆，李喜亞，廖邦杰，陳衛民

(南昌大學第一附屬醫院泌尿外科，南昌 330006)

前列腺癌是男性健康的主要殺手，據美國癌癥數據顯示，前列腺癌的發病率居男性惡性腫瘤的第1位，而病死率僅次于肺癌[1]。近年來我國前列腺癌的發病率和病死率呈升高趨勢，居泌尿生殖系統腫瘤的第1位[2-3]。目前根治性前列腺切除術是治療早期局限性前列腺癌的主要方法，但手術創傷較大，并發癥多，大部分高齡患者合并基礎性疾病，無法耐受手術治療；且大多數患者就診時已為晚期，錯過了根治機會[4]。晚期前列腺癌患者存在出血、下尿路癥狀或尿潴留等難治性并發癥，臨床應對方法有限，如姑息性經尿道前列腺電切術、恥骨上造瘺，臨床療效不理想。近年來，隨著放射介入技術的發展，介入栓塞術被逐漸用于前列腺癌的相關治療，臨床療效顯著且并發癥少，已成為一種重要的治療手段[4]。但是關于介入栓塞術應用于臨床的相關數據總結和診療指南目前仍較匱乏。現就介入栓塞術治療前列腺癌的相關研究進展予以綜述，旨在為前列腺癌的治療提供借鑒。

1 前列腺動脈栓塞術的機制和關鍵技術

前列腺動脈栓塞術(prostatic artery embolization，PAE)是采用數字減影血管造影機、CT、超聲或磁共振成像等影像設備的引導和監視，在局部麻醉下進行股動脈穿刺，再置入導管，通過同軸導絲的引導，超選擇性插管至前列腺動脈并注入栓塞劑進行治療，對前列腺進行定向手術，以達到診療的目的。目前關于PAE穿刺入路有經腋窩、肱動脈、臀上動脈等相關報道[5-8]，但通常在不宜使用股動脈穿刺或操作失敗的情況下進行。

PAE的關鍵技術是正確選擇合適的栓塞劑并正確辨別前列腺動脈，以避免誤栓周圍血管而導致嚴重并發癥，但目前尚無明確的技術指南作為參考。因此，如何辨別正確動脈成為PAE的難題，前列腺作為中線器官，血管結構復雜，存在單側或雙側血供，主干血管來源不同，與對側血管及鄰近結構的吻合交通不同。Xu等[9]對58例前列腺癌患者進行動脈血管造影，發現前列腺動脈來源錯綜復雜，可來自陰部內動脈(32.4%)、膀胱上動脈(27.3%)、閉孔動脈(20.1%)、臀總陰部前干(15.1%)、陰部副動脈(2.2%)、臀下動脈(2.2%)、臀上動脈(0.7%)，與Christidis等[10]對前列腺動脈起源的回顧性研究結果相近。除上述來源外，也有文獻報道前列腺癌患者的前列腺動脈來自直腸分支[11]。綜上所述，前列腺均由髂內動脈分支供應，識別正確的供血血管是決定PAE成敗的關鍵，因此扎實的解剖功底和熟練的操作技術是PAE成功實施并取得良好效果的重要保障，具體技術指南仍需要在實踐中探索。

目前對于能提供最佳療效和安全性的栓塞劑顆粒的類型和大小尚未達成共識。以往大多數研究的樣本量較少，無法確定最佳栓塞劑。目前首選的是永久性顆粒栓塞劑，如聚乙烯醇顆粒和三丙烯酸明膠微球，此外還有胚球顆粒、彈簧圈等。因明膠海綿顆粒可能在2～3周后發生再通，故較少使用[12]。目前常用栓塞劑大小為100～500 μm，視情況可用至1 000 μm。在多項前列腺增生相關PAE治療研究中，不同顆粒栓塞劑療效相似，其中小顆粒不良事件較少[13-15]。總之，為確保臨床療效和安全性，推薦選用永久性栓塞劑，盡可能進行雙側栓塞術，在允許范圍內優先使用較小顆粒。

2 介入栓塞術在前列腺癌相關治療中的應用

前列腺癌的高發病率、高病死率、強耐藥性、強隱匿性導致其治療復雜困難，目前傳統的手術治療和內分泌去勢治療仍是臨床治療的首選，對于部分患者治療效果較為滿意，但大部分前列腺癌患者初診時已出現轉移，無法接受根治性手術治療[16]。晚期前列腺癌治療多以內分泌去勢治療為主，雖然治療初期多能控制疾病進展，但通常在1～2年內進展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌[17-19]。患者一旦進入去勢抵抗階段，預后一般較差。近年來，阿比特龍、恩扎盧胺等被批準用于轉移性去勢抵抗性前列腺癌的治療，但患者的中位生存期只有18～19個月[20]。因此，探究新的更有效的治療方案仍是目前臨床研究的重點。隨著放射介入技術的革新，介入栓塞術逐漸被應用于前列腺癌的相關治療，臨床療效顯著且并發癥少，已成為一種重要的治療手段。

2.1介入栓塞術在局部早期前列腺癌方面的相關應用 隨著前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)篩查的普及，局部前列腺癌的檢出率逐漸升高，患者趨于年輕化。根治性前列腺切除術是治療局部前列腺癌的標準療法，但易導致患者大量功能喪失和并發癥[4]。目前，常用的局部治療方法包括冷凍手術、高強度聚焦超聲、激光消融和光動力等，其主要優點為在保留神經血管束、括約肌和尿道等解剖結構的同時選擇性地消融腫瘤，與手術治療相比，并發癥發生率低，患者生活水平顯著改善，但需反復多次進行，且殘余前列腺組織的腫瘤復發率高[21-22]。PAE已廣泛用于良性前列腺增生癥的治療，相關技術較為成熟[23]。近年來應用PAE替代根治性手術治療局部前列腺癌的可能性引起了廣泛關注。Carmignani等[5]在研究PAE治療前列腺癌出血中發現，1例患者栓塞術后腫瘤體積明顯縮小，提示PAE可能取代手術治療。Mordasini等[24]進行了一項12例前列腺癌患者相關的隊列研究，在前列腺癌根治術前6周進行PAE，術后進行病理組織學和腫瘤學檢查，結果發現2例患者的指標性病變完全緩解，12例患者的前列腺組織均有大量炎癥壞死區，在一些病變中存在廣泛的腫瘤消退，說明PAE用于治療局部早期前列腺癌是合理的。但Haidl等[25]對Mordasini等[24]的試驗進行了評價，認為PAE作為治療局部前列腺癌的一線療法仍不合適，因為所有患者中仍有存活的癌細胞。Mordasini等[24]的研究隨訪時間較短，無法得出有意義的臨床結論。因此，目前關于PAE取代手術治療局部前列腺癌研究的病例數據仍較缺乏，仍需要大量相關研究進行驗證。

此外，PAE可用于局部早期前列腺癌根治術后出血的治療，國外已有26例患者被報道，相關研究見表1，均取得了良好的臨床療效。在國內，徐力和張志根[36]報道了3例前列腺根治術(2例開放，1例腹腔鏡)后PAE成功止血案例。張金龍等[37]在一項回顧性研究中報道了2例開放式前列腺切除術后PAE止血成功的案例。目前PAE可作為根治性前列腺切除術后頑固性出血的首選治療方法。

表1 PAE治療局部早期前列腺癌根治術后出血的相關研究

2.2介入栓塞術在晚期前列腺癌方面的相關應用 前列腺癌患者早期一般無癥狀，出現癥狀時通常是局部晚期疾病或轉移的信號。據估計，轉移性前列腺癌有一半存在下尿路癥狀或尿潴留[38]。姑息性經尿道前列腺電切術以往常被用于緩解晚期前列腺癌的局部癥狀，如出血或梗阻，雖然手術可以立即緩解癥狀，但再次手術、長期插管等也較常見，且手術與較高的圍手術期病死率和并發癥發生率有關，手術還可能加速腫瘤生長并導致腫瘤細胞擴散到血液循環[39-42]。PAE作為一種新型治療方法，可用于處理晚期前列腺癌的持續性血尿或梗阻，緩解患者下尿路癥狀等，且可避免手術相關的弊端。

2.2.1介入栓塞術在晚期前列腺癌相關出血方面的應用 血尿是急診室最常見的泌尿生殖系統患者主訴之一。一般情況下，血尿可以通過持續的膀胱沖洗、膀胱灌注或膀胱鏡等進行治療，而前列腺癌所致血尿通過常規治療往往無法緩解，此時可以選擇PAE[43]。有多項關于單純使用PAE治療前列腺癌所致頑固性血尿的報道，見表2，均取得了良好的臨床效果。目前PAE已發展成為一種安全有效的治療晚期前列腺癌血尿的方法。

表2 單純應用PAE治療前列腺癌相關出血(除根治術后)的相關研究

2.2.2介入栓塞術在晚期前列腺癌相關下尿路癥狀或尿潴留方面的應用 下尿路癥狀或尿潴留是晚期前列腺癌患者的常見癥狀，超過3/10的轉移性前列腺癌患者需要行下尿路手術，1/4的患者在生命的最后3年內需要插尿管、恥骨上膀胱造瘺或行姑息性經尿道前列腺電切術[51]。然而，這些治療存在癥狀緩解程度較小、患者感染風險高和生理痛苦、再手術率高等缺點，PAE可改善患者病情并有效避免上述弊端。國際前列腺癥狀評分和生活質量評分是目前最常用于評估前列腺癌患者下尿路癥狀的指標，單純接受PAE的前列腺癌患者的國際前列腺癥狀評分和生活質量評分明顯提高[4,24,38,40,52-53]；其中Tapping等[4]研究發現患者在接受PAE后長達18個月的隨訪中國際前列腺癥狀評分、生活質量評分持續好轉，但PAE術后效果持續時間的長短及其相關影響因素的研究較少。另外，在Malling等[38]的單中心前瞻性研究中有1例患者尿潴留癥狀消失。在Chen等[43]的研究中，2例排尿困難的患者在PAE后不久自發性排尿恢復。Kim等[8]的個案報道顯示，患者接受PAE后尿潴留消失。王樹堂[54]證實PAE可明顯改善前列腺癌引起的下尿路癥狀，表明PAE是治療前列腺癌相關性下尿路癥狀的一種安全有效的方法。但單純應用PAE治療晚期前列腺癌患者下尿路癥狀或尿潴留的療效仍需要更嚴格的研究設計在更大樣本隊列中進一步驗證。

2.2.3介入栓塞術在晚期前列腺癌其他相關方面的應用 對于接受過外科手術或其他治療的前列腺癌患者，檢測PSA對發現腫瘤復發、轉移具有重要意義[55-56]。在以往相關研究中，單純使用PAE治療的前列腺癌患者術后PSA均降低，如Lin等[52]研究發現前列腺癌患者接受PAE后PSA從治療前的6.7 ng/ml逐漸降至1.8 ng/ml；Mordasini等[24]的研究中前列腺癌患者在接受PAE后PSA從5.72 ng/ml降至1.84 ng/ml；Szaflarski等[53]的研究中前列腺癌患者在PAE治療3個月后隨訪，PSA從7.9 ng/ml降至1.5 ng/ml；Kably等[40]研究中也提及PSA降低，但具體變化未詳細描述。此外，在Malling等[38]的相關研究中，前列腺癌患者PAE術前PSA均值為20.3 ng/ml，術后1個月降至0.78 ng/ml，但術后6個月出現PSA反彈，升至16.42 ng/ml，具體原因不明，可能是PAE并未完全殺死腫瘤細胞，從而導致腫瘤復發和轉移。綜上可見，接受PAE后前列腺癌患者PSA均可降低至4 ng/ml以下，與前列腺癌手術治療相比，PAE術后PSA降低程度仍不滿意，這與PAE很難完全“切除”前列腺導致腫瘤細胞殘留有關，這也是當前限制PAE取代手術治療的原因。PAE可以替代術前相關的傳統激素阻斷治療方法(即新輔助治療)將PSA控制在理想范圍內，但仍需要進一步研究證實。

此外，也可以將PAE與其他局部療法、放化療等聯合用于治療晚期前列腺癌，其中化療栓塞術是目前PAE聯合療法中較為成功的方法之一。化療栓塞術是指通過介入技術提高前列腺局部抗癌藥濃度，配合藥物潴留和栓塞造成的直接梗死效應，提高對腫瘤細胞殺傷作用的治療方法，有研究顯示其效果良好，且能同時治療前列腺癌導致的血尿[57]。王光偉等[58]通過化療栓塞配合經尿道前列腺電切術與冷凍術切除或摧毀殘留癌，術后患者恢復良好，生活質量明顯提高。李輝明等[59]證實與單一內分泌治療相比，PAE聯合內分泌治療的前列腺癌患者腫瘤指標顯著下降，生活質量明顯提高，隨訪后患者生存率更高。孫鵬等[60]發現，與直接行腹腔鏡前列腺癌根治術相比，行PAE治療2個月后再行腹腔鏡前列腺根治術的大體積前列腺癌患者的前列腺體積減小，手術時間、術后留置導尿時間、術后住院時間縮短，術中出血量減少，術后并發癥發生率降低，說明PAE可作為前列腺癌聯合療法的基礎方案之一。

3 介入栓塞術的臨床優勢與不良反應

介入栓塞術的優勢：①與傳統的外科治療相比，介入栓塞術是微創手術，采用清醒鎮靜，而不是全身麻醉，且手術耐受性好，無明顯的疼痛，可作為門診手術進行，患者通常在術后4～6 h出院[61-62]，能最大限度地保護臟器功能、避免手術并發癥發生。②與其他局部治療(如冷凍、高聚能超聲)相比，介入栓塞術不需要全身麻醉，不需要反復多次的治療，相對經濟，治療效果可能更好，殘余前列腺的腫瘤復發率較低[24]。③與傳統的以內分泌為基礎的聯合治療相比，介入栓塞術經濟效益明顯更高，且一次PAE效果可以持續很長時間甚至終生[63]。④在術前使用PAE可大大縮小前列腺體積，降低手術難度，具有診斷、治療雙重效果，及時改善全身情況，降低死亡可能；侵襲性小，可重復進行，栓塞后恢復快；對合并其他基礎疾病的患者仍適用。⑤對于局部晚期或轉移性前列腺癌的患者(特別是去勢抵抗型前列腺癌患者)，PAE可以控制晚期癌癥的局部癥狀(如肉眼血尿、下尿路癥狀、膀胱出口梗阻、輸尿管梗阻和腎積水)，并從姑息的角度大幅提高患者的生活質量[39]。

此外，PAE用于前列腺癌還有幾個潛在的優勢：①局部早期前列腺癌且不愿意進行積極監測的患者可以選擇PAE作為初始治療，從而減少根治性手術或放療的并發癥[39]。②在局部晚期前列腺癌患者中，PAE可能會推遲雄激素剝奪治療的需要，從而推遲與去勢治療相關的不良反應，如疲勞、勃起功能障礙、骨質疏松。③PAE可以作為替代新輔助治療，在根治手術前將PSA控制在理想范圍內。

隨著PAE技術的逐漸成熟，手術適應證逐漸擴大，而隨之而來的相關并發癥也逐漸引起重視。在既往PAE相關研究中，PAE術后并發癥發生率高達35.2%，其中以栓塞后綜合征(74.4%)最常見[64]。栓塞后綜合征是指腫瘤和器官動脈栓塞后，因組織缺血壞死、代謝產物或壞死物質吸收所致的局部疼痛、發熱、乏力、食欲下降、惡心嘔吐等相關癥狀，這些癥狀是一過性變化，一般在10～15 d內逐漸緩解、消失，可以進行對癥處理[64]。另外兩種較常見的并發癥分別是神經合并癥(8.9%)[58,65]和性功能障礙(7.9%)[66-67]。此外，誤栓周圍血管或栓子脫落造成的并發癥較少出現，如皮膚肌肉壞死(1.5%)[6,68]、腎梗死(1.5%)[6]、遠端栓子(1.0%)[6]等。其他罕見的并發癥包括相關尿路感染(1.0%)[38]、慢性尿潴留(1.0%)[5]、胃出血(0.5%)[6]、直腸膀胱瘺(0.5%)[47]、股動脈假性動脈瘤(0.5%)[35]、膀胱壁缺血(0.5%)[66]、腹股溝血腫和龜頭炎(0.5%)[38]、布切綜合征(0.5%)[5]。

上述癥狀大部分可以自愈，無明顯后遺癥。當出現較為嚴重的并發癥(如直腸膀胱瘺、腎壞死)，及時采取有效的治療措施可降低病死率、提高患者預后。正確辨別前列腺動脈是避免誤栓周圍血管而導致嚴重并發癥的關鍵，只有找準介入栓塞血管才能有效減少PAE并發癥的發生。對于栓塞后綜合征等不可避免的并發癥，在術前需向患者及其家屬交代其發生的可能以期降低患者的恐懼焦慮，術后可輔以相關對癥支持治療減輕患者的痛苦。總之，PAE是一種較為安全的治療方法，在實際工作中擁有熟練的技術，選用合適的栓塞劑，正確辨別前列腺動脈，再加以消炎止痛等輔助治療，可以最大限度地避免PAE給患者帶來的痛苦。

4 小 結

PAE是治療前列腺癌的一個新途徑，操作損傷小，方法簡單，在局部麻醉下進行，手術適應證廣，高齡合并基礎疾病的患者仍能使用，對改善患者癥狀和提高生活質量具有重要意義。隨著PAE技術發展與應用，越來越多的前列腺癌患者可從中獲益。對于早期前列腺癌患者，PAE的應用可能獲得根治性，同時避免根治性手術帶來的巨大風險和嚴重并發癥；對于晚期前列腺癌患者，PAE可用于前列腺癌相關并發癥的治療，也可作為基礎療法參與前列腺癌聯合治療，大大改善患者的生存質量。總之，PAE是一種相對安全且效益較高的治療方法。但在臨床研究方面，目前國內外主要還是以小樣本研究為主，隨訪時間短，偏倚較大；關于PAE治療前列腺癌相關臨床療效及其遠期并發癥的評估尚需要大樣本、多中心、長期隨訪研究及更多循證醫學證據進一步驗證。