基于數據分析中藥復方治療胰腺癌用藥特點與組方規律

沈清 金磊 董姝潔 葛宇清 黃真 程汝濱

胰腺癌是消化道常見惡性腫瘤之一，具有病程短、進展快、病死率高的特點，確診后患者5年生存率僅為10%［1］。中醫藥在胰腺癌治療的臨床實踐表明，其能夠促進機體功能恢復，改善臨床癥狀，提高生存質量，并可有效減輕手術、放化療及介入治療等導致的不良反應和并發癥，多種中藥活性產物可顯著抑制胰腺癌細胞增殖，逆轉其耐藥性［2］。但胰腺癌的中醫證型分類多樣，濕熱毒邪、脾虛濕熱、瘀積氣滯、正虛邪實等證型所采用的辨證用藥策略各不相同，且個體化差異導致胰腺癌患者臨床方劑的復雜多變。本文采用Apriori算法的關聯規則與聚類分析方法對《中醫方劑大辭典》中關于胰腺癌的方劑進行系統整理與數據分析，以期為胰腺癌的臨床用藥和中成藥的開發提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 數據來源 目前關于胰腺癌中醫未形成統一和公認的標準，結合胰腺癌常具有腹中積塊、黃疸、疼痛的三大證候表現，結合胰腺癌患者典型中醫證型的臨床特點，本文選定《中醫方劑大辭典》中治療“積聚”“癥瘕”“黃疸”“伏梁”四個病證所對應的所有方劑（除單行方劑），作為胰腺癌治療的有效中藥方劑進行數據分析。

1.2 數據庫的建立與標準化 根據《中醫方劑大辭典》第十一冊中主治病癥索引，錄入上述四個病證所對應的方劑組成至Excel表中，建立起數據庫，刪除中藥組成相同的方劑，且雙人核對保證數據的準確性。將方劑內的中藥涉及到同物異名、因藥材產地以及炮制方法不同而命名不同的中藥名按照2015版《中國藥典》中的命名進行標準化處理［3］。

1.3 統計學方法 采用SPSS molder 18.0 Apriori算法進行關聯規則數據分析。關聯支持度為某藥組的使用頻率，置信度為某藥組的使用頻率與前項之比，提升度為置信度與后項之比。當提升度＞1時，表明兩者之間存在有效的關聯。聚類分析采用SPSS Statistics 24.0 系統聚類功能，選擇頻次較高的中藥進行聚類，以平方歐式距離為相似系數進行聚類。

2 結果

2.1 單味藥使用頻次分析 共篩選獲得胰腺癌治療的中藥方劑956首，涉及中藥609味，其中方劑中出現頻次＞100次的中藥有21味，累計用藥頻次5,513次。因甘草在處方中發揮常是調和藥性的功效，并不具有明顯的針對性，能與各類中藥進行配伍，故不將其數據進行關聯規則分析與聚類。胰腺癌治療方劑高頻使用的47味中藥中，活血化瘀類中藥包括三棱、莪術、桃仁和川芎等6味藥物，溫里類中藥包括肉桂、干姜等5味中藥，理氣類中藥包括木香、陳皮等5味藥物。見表1、圖1。

表1 胰腺癌治療方劑中單味藥物的使用頻次分析（頻次＞100）

圖1 胰腺癌治療方劑中高頻藥物的藥性分析（頻次≥50）

2.2 高頻中藥的性味與歸經 根據2015版《中華人民共和國藥典》分類標準，對納入標準的高頻中藥（使用頻數≥50）進行性味歸經的統計分析。統計結果表明，胰腺癌治療高頻中藥中四氣的總頻數為5,513次，五味總頻數為9,104次，共涉及12種歸經。（1）在四氣統計中，將具有微寒藥性的中藥歸入占大部分的寒性中藥隊伍中，將微溫性的中藥歸入占大部分的溫性中藥中，將大熱的中藥歸入熱性中藥隊伍。其中四氣頻數最高的為溫性中藥（47.03%）與寒性中藥（27.83%）。（2）在五味統計中，微苦的中藥歸入藥味為苦的中藥，將微甘的中藥歸入藥味為甘的中藥，澀味與酸味作用相似，也具固澀收斂的作用，故本草文獻常用酸味代替澀味，因此將澀味的中藥歸入藥味為酸味的中藥。五味頻數最高為味辛中藥（38.25%）與味苦中藥（34.04%）。（3）歸經統計結果表明，47味中藥（使用頻數≥50）共涵蓋了12種不同的歸經，累積頻數16,747次。前三類歸經分別是脾經（22.09%）、肝經（15.17%）和胃經（13.69%）。

2.3 配伍規律與關聯規則分析 使用Apriori算法分析不同中藥之間的配伍關系。其中設定支持度20%，置信度為60%，最大前項數為4，提升度＞1等條件分析常用方劑中的潛在中藥組合，共得到胰腺癌治療方劑中的核心藥對組合11組，核心三味藥組合21組。見表2。選擇使用頻次≥50的中藥并設定置信度＞80%，提升度較高的藥組，對藥物間的關聯規則進行分析。結果表明，提升度＞7.0的藥物組合有10組，其中兩味中藥的藥對組合1組，三味中藥組合6組，四味中藥組合3組。見表3。

表2 胰腺癌治療方劑中核心藥物組合和配伍關系分析

表2（續）

表3 胰腺癌相關方劑中核心藥組提升度

2.4 聚類分析與復雜網絡分析 采用分層聚類法將聚類的變量（藥物）歸成一群，核定不同藥物間的相似統計量。其中度量標準區間采用平方歐氏距離為相似系數（距離），見圖2。結果表明，胰腺癌方劑中有潛在聚類配伍關系的藥物組合共9組，其中C1～C5組藥物關系密切，以辛、苦味中藥為主；C6組藥物功效以破血行氣、消積止痛為主；C7組藥物性味為苦寒為主，功效以清熱燥濕、瀉火解毒為主；C1～C8組藥物，與巴豆的關系密切；胰腺癌治療方劑中，所有高頻使用的C1～C9組藥物，均與大黃有密切相關，見表4。為進一步明確胰腺癌相關方劑中高頻使用藥物間關聯性的強弱，構建復雜網絡將不同藥物間的關聯進行直觀展示。結果表明，藥物檳榔、木香、三棱、莪術和藥物肉桂、大黃、當歸間密切相關，見圖3。

圖2 胰腺癌相關方劑中高頻中藥聚類分析譜系圖

表4 胰腺癌治療方劑中高頻中藥聚類分析和功效總結

圖3 胰腺癌治療方劑中高頻藥物關系的網絡化分析

3 討論

隨著中醫藥文獻典籍整理的完善和網絡化的發展，數據挖掘技術可從大量的古典醫籍和名家經驗中提取信息，對方劑的用藥規律和名老中醫學術思想進行有效歸納總結，已成為中醫藥傳承和創新的重要組成部分［4］。劉曾晶等利用數據分析“中國方劑數據庫”中抗腫瘤方劑的配伍特點及用藥規律，發現中醫治療惡性腫瘤重視扶正固本，使用補益類藥物隨證配伍活血化瘀、理氣、溫里、清熱、瀉下類中藥［5］。馬林納等利用關聯規則分析臨床化痰用藥規律，明確不同痰證中高頻中藥的主要性味歸經和配伍規律，為祛痰治療提供一定的數據支撐［6］。本資料結果顯示，活血化瘀藥、理氣健脾藥和溫里祛寒藥在胰腺癌方劑中的使用頻次最高，為中藥胰腺癌潛在藥物的開發提供一定的參考和借鑒。此外，聚類分析結果表明，巴豆與大黃被分別單獨聚為一類，與大部分高頻使用中藥間存在密切的聯系，提示兩味藥物在胰腺癌治療中地位獨特，可重點關注。

中醫藥對腫瘤的發生發展有獨到的見解和認識，在腫瘤的防治中應用歷史悠久，療效確切，尤其在綜合治療和改善機體內環境方面有獨特的優勢［7］。本資料結果顯示，活血化瘀藥是胰腺癌治療中使用頻次最高的藥物，其中大黃、三棱和莪術為典型的代表性藥物。大黃中主要活性成分大黃素可通過抑制NF-κB的活性，逆轉胰腺癌細胞對吉西他濱的耐藥性，增強化療藥物的效果［8］。HU等［9］研究發現，大黃中大黃素和大黃酸可通過調控HIF-1α的表達，抑制胰腺癌細胞的生長，降低其惡性程度。莪術和三棱中活性化合物抗胰腺癌的作也已經被廣泛報道［10］。此外，前期研究也發現，活血化瘀類中藥丹參中的活性化合物隱丹參酮，可通過STAT3通路抑制胰腺癌細胞的增殖，誘導細胞凋亡［11］。以上結果提示，活血化瘀藥在胰腺癌治療中發揮重要的作用，從中尋找開發抗胰腺癌的活性組分是胰腺癌治療藥物開發的研究方向之一。

理氣類藥物是胰腺癌治療中第二高頻使用的中藥，具有理氣健脾、疏肝解郁、行氣止痛、破氣散結等功效，其中木香、陳皮和青皮是最典型的藥物代表。胰為脾之副臟，《難經·四十二難》曰：“脾重二斤三，扁廣三寸，長五寸，有散膏半斤”，其中所言之“散膏”多被認為是胰腺器官，胰腺癌應當從脾論治［12］。劉華研究認為胰腺癌的病機為肝郁脾虛、濕熱蘊結和瘀毒內阻，以扶正抗瘤，從肝脾論治，健脾疏肝和化瘀解毒為主要治則，取得良好的臨床效果［13］。陸運鑫等采用益氣健脾化瘀中藥治療16例晚期胰腺癌患者，治療后主要癥狀體征均有所改善，能有效減輕癥狀，延長患者的生存期［14］。現代研究也表明，理氣健脾類中藥具有廣譜的抗腫瘤作用。LEE等研究證實，陳皮中的活性化合物柚皮素和橙皮苷聯合，可通過下調FAK和p38信號通路發揮抗胰腺癌的作用，且對正常細胞不會產生明顯毒性［15］。本資料結果顯示，使用頻次最高的木香-檳榔藥對組合和木香-檳榔-三棱三藥組合，均為理氣健脾藥和活血化瘀藥組合，進一步明確健脾化瘀治法在胰腺癌治療中的價值，應在臨床實踐中加以推廣宣傳。

黃疸是胰腺癌的三大主要病理特征之一，也是重要的藥物治療靶點。歷代醫家多認為黃疸與肝膽的疏泄功能異常有關，肝郁氣滯、濕熱內蘊從而導致膽管不暢，膽汁瘀滯而發為黃疸。胰腺癌并發梗阻性黃疸的治療，臨床應采用疏肝利膽、清熱祛濕退黃的藥物。本資料結果顯示，梔子-茵陳藥對關聯支持度、置信度及提升度均較高，從側面佐證胰腺癌高頻治療方劑中清熱祛濕退黃的治療思路。其中梔子味苦性寒，取其清熱利濕之功，梔子-茵陳配伍使用，可助后者退黃通淋之效，通利三焦，性寒又可涼血解毒，導臟腑濕熱毒邪下行，能解濕熱內蘊。現代藥理學研究也證實，一定劑量的梔子苷元包合物或梔子苷元對裸鼠體內人胰腺癌細胞有一定的抑制作用，茵陳乙酸乙酯提取部分能夠有效抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，不僅能誘導肝癌細胞凋亡，還能抑制人生長/血管生成［16-17］。以上研究表明，利濕退黃藥在胰腺癌治療中可發揮重要的作用，以梔子-茵陳為主成分的茵陳蒿湯作為治療濕熱黃疸的經典有效方劑，其在胰腺癌輔助治療中的作用值得深入挖掘。