槲皮素抗腫瘤機制的研究進展*

張菡偌，白海

1甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2聯勤保障部隊第九四〇醫院全軍血液病中心

近年來，腫瘤的發病率仍然居高不下。腫瘤的發病是遺傳、自身免疫、微環境及誘因等共同影響的結果，機制十分復雜。新型藥物如免疫調節劑、分子靶向藥可以顯著改善腫瘤患者的生存率及預后。槲皮素是一種廣泛存在于蔬果、種子中的天然黃酮類化合物，呈黃色粉末狀固體，具有抗氧化、抗炎、抗過敏、抗病毒、抗腫瘤、抗突變、抗感染、改善糖尿病損害、保護神經元等生理活性，已有大量研究表明槲皮素通過不同的信號通路發揮抗腫瘤作用。

1 誘導細胞凋亡抑制增殖

細胞凋亡是由細胞周期機制和多種信號途徑控制的程序性細胞死亡過程，主要途徑包括：線粒體途徑、死亡受體途徑、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核心組蛋白的乙酰化等途徑，內外刺激在細胞內引起DNA損傷和應激反應，在各種信號傳導后，最終激活半胱氨酸蛋白酶家族（Caspases）促使凋亡發生［1-3］。

1.1 線粒體途徑其中研究最多的線粒體依賴途徑：B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma/leukemia 2，Bcl-2）家族由促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白組成，它們通常存在于線粒體膜上，線粒體膜功能紊亂或損傷后釋放細胞色素C，細胞色素C作用于Caspase家族上游的proCaspase-9、3、7等無活性酶原形式，最終激活Caspase-3。其中MCL-1是屬于Bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白成員。研究表明，人類腫瘤細胞中MCL-1往往會發生過表達，這可能是腫瘤細胞對不良環境的適應；Bcl-2-Associated X（Bax）是一種促凋亡蛋白，當它在細胞內表達增加時產生凋亡小體，激活Caspase-3，導致細胞凋亡。有研究表明，槲皮素通過抑制腫瘤細胞增殖，誘導其凋亡發揮抗腫瘤作用。用不同濃度的槲皮素納米粒作用于培養24、48、72 h的MCF-7乳腺癌細胞系，發現1～100 μM濃度的槲皮素納米粒能顯著降低MCF-7細胞的活力、生長速率和集落形成；Bax、Caspase表達增加、Bcl-2表達降低，這提示槲皮素通過誘導凋亡抑制細胞增殖，對乳腺癌治療和預防具有重要意義［1］。有學者用槲皮素作用于人卵巢癌細胞系PA-1，發現槲皮素處理24 h后，PA-1細胞活力呈劑量依賴性下降；槲皮素處理的PA-1細胞中Bcl-2、Bcl-xl等抗凋亡分子減少，而Caspase-3、Caspase-9、Bid、Bad、Bax和細胞色素C等促凋亡分子增加，提示槲皮素可誘導線粒體介導的凋亡途徑，從而抑制轉移性卵巢癌細胞的生長［2］。

1.2 MAPK途徑MAPK通路可分為細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK1/2）、p38 MAPK或c-Jun N端激酶/應激激活蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK），其中p38和JNK被應激等刺激激活，誘導細胞凋亡；ERK1/2在激活時，視細胞性質而起抗凋亡或促凋亡作用。有學者用槲皮素作用于人黑色素瘤細胞系A375SM和A375P，槲皮素呈濃度依賴性顯著降低A375SM細胞的活性和增殖，誘導其凋亡；而對另一細胞株A375P無影響，造成這種差異的原 因 目前尚不清楚［3］。Bax、p-JNK、p-p38及p-ERK1/2表達增加，聚ADP核糖聚合酶（cleaved poly-ADP ribose polymerase，PARP）和Bcl-2表達降低，表明槲皮素通過MAPK途徑與線粒體途徑誘導A375SM細胞凋亡。

1.3 其他途徑Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族的新成員，是迄今發現的最強的凋亡抑制因子，研究凋亡抑制因子對腫瘤的發生、發展和預后具有重要意義［4］。Survivin在胎兒及許多惡性腫瘤中呈高表達，而在正常組織中呈低表達或不表達。陳仲巍等［5］以人鼻咽癌細胞系CNE2為研究對象，結果發現槲皮素不僅呈濃度依賴性誘導CNE2細胞凋亡，也呈濃度依賴性阻遏Wnt信號通路、下調其靶標蛋白c-Myc和Survivin的表達，進而抑制CNE2細胞的惡性增殖。米靜等［4］用槲皮素作用于人腺樣囊性癌細胞系ACC-M，結果表明槲皮素能夠將細胞特異性地阻滯于G2/M期，誘導其凋亡，且呈時間-劑量依賴性關系，隨著藥物濃度增加，ACC-M細胞中Survivin mRNA的表達水平均呈不同程度的降低，提示槲皮素可能通過下調Survivin的表達水平而發揮抗腺樣囊性癌的作用。

Janus激酶（Janus kinase 2，JAK2）是一種非受體酪氨酸激酶，是Janus激酶家族的一員，參與了許多調節細胞凋亡的信號通路，以前的研究表明JAK2在許多腫瘤中呈高表達，抑制JAK2信號通路可以抑制腫瘤的生長。有學者發現槲皮素納米粒通過抑制JAK 2誘導宮頸癌細胞凋亡、自噬及抗增殖作用，而JAK2抑制癌細胞的凋亡和自噬作用是通過激活Caspase-3，抑制細胞周期蛋白D1（Cyclin-D1）和雷帕霉素的哺乳動物靶蛋白（mTOR）信號轉導來完成的，這三者受轉錄激活因子3/5（signal transducer and activator of transc-ription，STAT3/5）和磷脂酰肌苷3激酶/蛋白激酶（phosphatidylinositide 3-kinase/protein kinases，PI3K/AKT）信 號 通 路 調 控［6］。JAK2能激活STATs，誘導炎癥、增殖和侵襲。STAT3的本構性激活［6］導致細胞增殖無限制地增加，凋亡減少，與多種癌癥的發生密切相關，敲除JAK2會導致STAT3和STAT5失活，抗凋亡基因bcl-2明顯下調，促凋亡基因Bax和Bad上調，Cytoc和Apaf-1的活性增加，從而導致Caspase-3上調。研究證明，槲皮素通過抑制PI3K/AKT/mTOR和STAT3信號通路誘導原發性滲出淋巴瘤細胞凋亡和自噬［7-8］。

調控癌細胞增殖的Wnt信號通路在細胞增殖、分化、細胞極化、細胞轉移、基因表達調控等過程中發揮著重要的作用［8］。膜結合內皮硫酸酯酶作用于硫酸類肝素葡萄糖胺聚糖及與甘草聚糖相關的整體膜硫酸肝素蛋白聚糖，使得Wnt信號與7次跨膜卷曲蛋白受體和低密度脂蛋白受體相關蛋白（LRP5/6）結合形成Wnt-Fz-LRP6復合物，觸發鷹架蛋白的招募及LRP5/6的磷酸化，磷酸化的LRP5/6識別并結合Axin，使得Axin介導的β-catenin磷酸化及降解受阻，胞質中的β-catenin升高并大量進入胞核，激活T細胞因子與淋巴增強因子復合物進而促進下游靶基因Cyclin D1應答；下調膜結合內皮硫酸酯酶使Wnt信號缺失，胞質中的β-catenin與Axin、APC、GSK3和CK1形成復合物，CK1和GSK3相繼磷酸化β-catenin，促進β-catenin泛素化和蛋白酶體降解，阻止β-catenin進入細胞核，進而抑制Wnt靶基因應答。有學者用姜黃素和槲皮素處理大腸癌的多種細胞系發現槲皮素下調了細胞周期蛋白Cyclin D1、COX2、DvL2和Axin2，它們與βcatenin的降低有關，提示槲皮素通過調節DvL2和Axin2等信號轉導影響Wnt/β-catenin信號通路，進而降低β-catenin，從而抑制Cyclin D1等細胞增殖基因。miRNAs是一類長度約為20～22個核苷酸的小單鏈非編碼RNA分子，與增殖、凋亡及基因表達的負調控等生物學行為及惡性腫瘤的病因有關［8］。研究發現，槲皮素可降低口腔鱗癌細胞活性、增加細胞凋亡率，上調miR-22的表達，抑制Wnt1和β-catenin的表達，而WNT1是miR22的靶信號，敲除miR-22或使用抑制劑可以減弱槲皮素對口腔鱗癌細胞的抑制和凋亡作用，表明槲皮素可以通過誘導miR-22的表達并通過抑制Wnt1/βcatenin途徑進而抑制口腔鱗癌的生長［9］。

2 抑制細胞侵襲和轉移

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一類鋅離子依賴的蛋白水解酶，其在腫瘤形成中發揮重要作用，其中MMP2和MMP9是蛋白溶解Ⅳ型膠原的兩種主要MMPs，通過促進細胞外基質降解促進腫瘤侵襲，人體也存在多種MMPs抑制劑，最重要的是基質金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of MMPs，TIMPs），多數藥物可通過不同的信號通路最終維持MMPs-TIMPs平衡，從而抑制腫瘤侵襲、轉移。研究發現，槲皮素通過下調MMP-2和MMP-9的表達來抑制人膠質瘤細胞系U 251細胞的遷移和侵襲［10］。

鎳（Ni）是大氣中常見的污染物，被國際癌癥研究機構認定為人類致癌物。研究表明，Ni暴露激發了人肺癌細胞的侵襲潛能，Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）是一種跨膜受體家族，可幫助免疫系統識別病原體相關分子，在宿主防御系統中起重要作用，但是TLRs的激活也可能導致癌癥的發展，Ni通過上調TLR4及其配體髓系分化因子88（Myd88）的表達，激活下游轉錄因子NF-κB，進而增強人肺癌細胞A549和H1299的侵襲能力。有學者用5種多酚類化合物（其中包括槲皮素）作用于H1975和A549肺癌細胞株，發現在5 μm時，Ni對H1975和A549細胞的遷移和侵襲作用受到顯著抑制。5種化合物對Ni誘導的A549細胞分泌的IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-10等細胞因子也有明顯抑制作用，其中槲皮素的效價最高。槲皮素抑制了A549細胞TLR4和Myd88的mRNA和蛋白表達，降低了A549細胞中IKKβ和IκB的磷酸化，降低了p65（NF-κB）的核表達水平，降低了與侵襲相關的基質金屬蛋白酶MMP-9的表達，提示槲皮素通過TLR4/NF-κB信號通路對Ni誘導的人肺癌細胞侵襲發揮潛在預防作用［11］。

MiR-16過表達會影響腫瘤細胞的遷移、侵襲及MMP-9和MMP-2水平，靶基因HOXA10的修復作用則減弱了miR-16對口腔癌的影響。有學者用槲皮素作用于某醫院口腔癌患者的病理組織，結果miR-16的表達增強，HOXA10水平降低；miR-16的過表達靶向HOXA10及其敲除口腔癌細胞的進展，阻斷細胞的存活、遷移和侵襲，表明槲皮素通過增強miR-16表達，敲除靶基因HOXA10來阻斷口腔癌細胞的進展［12］。

腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）與癌癥進展、放化療抵抗及復發密切相關，CD44、CD133和其他幾種干細胞標記在癌細胞、基質細胞亞群和免疫刺激細胞等多種細胞中已有描述，而CD44+和CD44+/α2β1Hi/CD133+表型，約占前列腺腫瘤細胞總數的0.1%。MK是一種多功能肝素結合的細胞因子或生長因子，具有抗凋亡、促進遷移、促進血管生成等多種生物學功能，MK在多種癌癥中高表達，與預后不良相關。研究發現，單獨使用槲皮素對PC3前列腺癌細胞和CD44+/CD133+干細胞有顯著的細胞毒性作用，與單獨治療相比，MKsiRNA和槲皮素聯合應用更有效地降低細胞存活率，誘導細胞凋亡，并導致G1期細胞阻滯；MK基因敲除可明顯增強槲皮素對CD44+/CD133+遷移的抑制作用。此外，聯合治療還可抑制PI3K、AKT和ERK1/2的磷酸化，降低p38、ABCG2和NF-κB的蛋白表達；表明MK可通過下調PI3K/AKT和MAPK/ERK途徑增強槲皮素對前列腺癌干細胞存活和遷移的影響，提示利用槲皮素進行治療可能是針對CSCs復發、遷移和耐藥的重要策略［13］。CD44+/CD24-是乳腺癌干細胞的表面標記物。有學者研究了槲皮素對CD44+/CD24-乳腺癌干細胞的影響，結果加入槲皮素后干細胞增殖、克隆受抑，相比對照組CyclinD1、BcL-2、m-TOR、p-m-TOR、PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、雌激素受體（Estrogenreceptorα，ERα）的表達均下調，表明槲皮素通過PI3K/Akt/mTOR信號通路發揮抗乳腺癌干細胞作用。而ERα的下調可能與槲皮素誘導干細胞失活有關［14］。

甲狀旁腺激素受體1（parathyroid hormone receptor 1，PTHR1）是一種G蛋白偶聯受體，在轉移的組織和細胞中廣泛表達。有學者用槲皮素作用于骨肉瘤細胞系U2OS and Saos-2，結果細胞黏附、侵襲和遷移明顯減少，細胞活力降低；PTHR1、MMP-2和MMP-9的mRNA表達水平下調，而組織金屬蛋白酶抑制劑TIMP-1和TIMP-2的mRNA表達水平升高；PTHR1敲除后槲皮素抑制增殖和侵襲作用顯著增強，表明槲皮素通過抑制PTHR1抑制人轉移性骨肉瘤細胞的侵襲、黏附、增殖和遷移［15］。

3 逆轉抗腫瘤藥物耐藥性

目前化療已被廣泛應用于癌癥治療，但多藥耐藥（multi-drug resistant，MDR）的出現是影響化療成功的最大障礙。順鉑是一種有細胞毒性的化療藥物，能破壞腫瘤細胞中的DNA，從而使細胞進入凋亡程序。Bim蛋白是一種Bcl-2促凋亡蛋白家族成員，定位于細胞線粒體，正向調節細胞的凋亡進程。翁旭東［16］研究了槲皮素對順鉑耐藥人膀胱癌細胞系T24的影響，實驗結果表明槲皮素能顯著促進順鉑對耐藥T24細胞的殺傷活性和誘導凋亡活性，上調順鉑耐藥T24細胞中Bim蛋白的表達，當用小干擾RNA抑制Bim基因的表達后，槲皮素的協同抗腫瘤效應明顯減弱，表明Bim蛋白是順鉑耐藥膀胱癌細胞中的作用靶點。從而通過與Bak、Bax蛋白的相互作用促進順鉑對腫瘤細胞線粒體膜孔道的開放，誘導細胞色素C和Smac/DIABLO從線粒體中釋放到細胞質中，最終引起Caspase-9和Caspase-3活化。表明槲皮素能通過Bim-Bak/Bax途徑提高順鉑耐藥膀胱癌細胞對順鉑的敏感性。

腫瘤細胞能夠通過多種機制耐受抗腫瘤藥物，上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT）即是其中最為重要的一種。王艷麗等［17］用槲皮素作用于人肝內膽管細胞癌細胞系HCCC-9810，發現槲皮素、索拉菲尼、奧沙利鉑和多西他賽等均能夠劑量依賴地抑制HCCC-9810細胞的存活。選取2 μmol/L濃度的槲皮素，該濃度的槲皮素預處理HCCC-9810細胞能夠顯著上調其對上述三種抗腫瘤藥物的敏感性，下調HCCC-9810細胞中的間質細胞標識物N-Cadherin和Vimentin的表達，上調上皮細胞標識物ECadherin的表達。上皮來源的惡性腫瘤細胞（上述的膽管細胞癌來源于感官上皮，因此又稱為膽管上皮癌），一般會保留有一定的上皮細胞特征，在化療過程中，抗腫瘤藥物能夠誘導腫瘤細胞EMT，使腫瘤細胞具有部分間質細胞的特性，最終顯著上調細胞的腫瘤能力。槲皮素能夠通過抑制膽管癌細胞系EMT上調抗腫瘤的效能，在肝臟膽管細胞癌治療中具有潛在應用價值。

ATP結合盒（ATP-binding cassette，ABC）轉運體的過表達，也是MDR的機制之一。如P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）和多藥耐藥相關蛋白（MRPs/ABCCs），限制了化療藥物的長期有效使用。為了提高腫瘤細胞的化療敏感性，有學者用槲皮素作用于人肝癌細胞系BEL-7402和多藥耐藥細胞系BEL/5-Fu，結果經槲皮素處理的BEL/5-Fu細胞系其ABCB1、ABCC1和ABCC2的mRNA和蛋白表達下調，ABC轉運蛋白在化療藥物的分布和消除及肝癌的固有耐藥和獲得性耐藥中起主要調節作用，這些轉運蛋白在肝癌中的過度表達是產生多藥耐藥的重要機制之一，它能促進多種抗癌藥物從腫瘤細胞中流出［18］。

王靜等［19］用槲皮素作用于PC9/GR（吉非替尼獲得性耐藥的NSCLC細胞株），結果發現槲皮素可明顯抑制PC9/GR細胞增殖，并呈濃度依賴性關系，與對照組相比，可促進細胞凋亡，Stat3蛋白的活化水平下降，其下游的凋亡相關蛋白Mcl-1表達亦減弱，表明槲皮素對PC9/GR細胞具有較強的抗腫瘤作用，作用機制可能與STAT3/Mcl-1途徑介導的細胞凋亡密切相關。STAT3在細胞的增值、分化、存活、炎癥反應和血管生成等多個進程中發揮著關鍵作用，STAT3的活化與耐藥密切相關，與敏感細胞相比，耐藥細胞中STAT3的活性更強，抑制STAT3的活性可使耐吉非替尼的NSCLC細胞致敏。

晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）在不同的信號級聯介導的胰腺癌發生中起著重要作用，它可觸發胰腺癌中的吉西他濱耐藥。有學者用槲皮素作用于普通的胰腺癌細胞株MIA Paca-2和穩定耐吉西他濱胰腺癌細胞株MIA Paca-2GEMR，結果顯示MIA Paca-2和MIA Paca-2GEMR細胞中RAGE特異性siRNA轉染能下調RAGE的表達，通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路，從而抑制細胞凋亡、自噬和地西他濱誘導的細胞毒性作用。此外，在RAGE基因敲除細胞中，MDR1的表達也受到抑制，提示抑制RAGE能阻止吉西他濱外排。表明槲皮素具有類似于RAGE沉默的顯著效果，它能有效地抑制RAGE的表達［20］。研究表明，槲皮素對活細胞中CYP1B1具有較強的抑制作用，其可將CYP1B1高表達三陰性MDA-MB-468乳腺癌細胞的順鉑耐藥完全逆轉［21］。

4 抗腫瘤治療協同作用

腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）是一種具有選擇性殺傷癌細胞的抗腫瘤藥物。戴卓睿等［22］探討了槲皮素對發現TRAIL抗前列腺癌細胞系PC3作用的影響，TRAIL聯合槲皮素對PC3的細胞活力抑制率和凋亡誘導率顯著高于TRAIL單治療組，TRAIL聯合槲皮素治療組SIRT1表達水平顯著低于TRAIL單治療組，TRAIL聯合槲皮素治療組DR5表達水平、ROS水平及Caspase-8、Caspase-3活化水平均顯著高于TRAIL單治療組，TRAIL+槲皮素+SIRT1質粒組及TRAIL+槲皮素+N-乙酰半胱氨酸組PC3的細胞活力抑制率和凋亡誘導率均顯著低于TRAIL聯合槲皮素組。有學者用槲皮素聯合TRAIL處理胰腺癌細胞，發現其通過改變線粒體外膜通透性促進TRAIL誘導的細胞凋亡，敲除BH3-only蛋白Bid基因后TRAIL/槲皮素誘導的細胞凋亡顯著受到抑制則證實了這一點。細胞因子樣抑制蛋白（cytokine like inhibitory protein，cFLIP）的過表達可以有效地挽救TRAIL/槲皮素誘導的胰腺癌細胞凋亡，槲皮素以劑量依賴的方式激活c-jun N端激酶（JNK），一方面JNK的激活使胰腺癌細胞對TRAIL誘導的細胞凋亡敏感，另一方面可誘導cFLIP的蛋白酶體降解，使得cFLIP表達水平呈劑量依賴性下降。

γδT細胞正在作為一種免疫治療藥物進行臨床試驗，研究發現腫瘤細胞對γδT細胞單獨治療的敏感性較低，需聯合其他藥物提高γδT細胞對腫瘤細胞的細胞毒性。張紅萍等［23］發現槲皮素處理肝癌細胞系Huh7能顯著增強γδT的細胞毒性，然而在Huh7細胞中轉染MCL-1質粒后，槲皮素對γδT細胞的協同效應受到明顯抑制；γδT細胞+槲皮素組Huh7細胞Caspase-9、Caspase-3的活化及細胞色素C的釋放均顯著高于γδT細胞組和槲皮素+γδT細胞+MCL-1質粒組，表明槲皮素通過下調Huh7細胞中MCL-1的表達來增強γδT細胞對肝癌細胞系Huh7的殺傷活性。

5-FU（5-氟尿嘧啶）是一種DNA致損藥物，能干擾腫瘤細胞DNA的合成，并誘導腫瘤細胞進入凋亡程序。c-Jun是一種轉錄因子蛋白，屬于核轉錄激活蛋白1家族成員，受上游分子JNK的調節。當腫瘤細胞的DNA受5-FU等藥物損傷時，JNK蛋白會發生活化從而激活c-Jun，使之磷酸化。研究表明，磷酸化的c-Jun不僅能促進腫瘤細胞的增殖和轉移、抑制凋亡，而且c-Jun的高度磷酸化是導致腫瘤細胞發生化療抵抗的重要機制［18-19］。黃曄等［24］研究表明，槲皮素可通過c-Jun/ATF2/Bcl-xL途徑增強5-FU對胃癌細胞線粒體途徑凋亡的誘導活性。

5 減少化療不良反應

槲皮素是已知的具有心臟保護作用的自由基清除劑。有學者使用槲皮素干預經阿霉素處理的轉染熒光素酶的人卵巢透明細胞癌細胞（ES-2-Luc）后發現與阿霉素單藥組相比，槲皮素+阿霉素組的cTnI和CKM水平降低，首次給藥周期后，阿霉素治療組的小鼠左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和 縮短分 數（fractional shortening，FS）明顯下降，表明槲皮素對阿霉素誘導的心臟毒性有明顯的拮抗作用［25］。研究表明，槲皮素可通過促進下游的Akt磷酸化，進而抑制肌Myostatin的表達，對地塞米松引起的肌肉萎縮具有保護作用［26］。研究表明，5-Fu治療組抗氧化酶活性（GPx和GSH）的下降提示5-Fu所致氧化應激對肝的病理生理有影響，而槲皮素通過提升酶和非酶抗氧化劑的活性來改善氧化應激所致肝毒性。

6 其他

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是影響腫瘤血管生成的重要因素之一，它能夠顯著促進內皮細胞增殖，新血管的形成和癌癥轉移。研究表明，槲皮素通過抑制VEGF的表達，抑制血管生成，進而影響鼻咽癌NPC-039細胞的活性［27-28］。

細胞信號通路通過轉錄因子Nrf2對氧化還原信號做出反應，Nrf2的激活對氧化損傷（H2O2）所致的毒性有保護作用，且支持細胞存活，通過激活存活基因促進NF-κB p50易位到細胞核；在一些惡性血液學過程中，NF-κB對細胞內氧化還原狀態敏感，受ROS和iNOS的調節，NF-κB的激活有助于轉化細胞的異常增殖和存活。研究發現，槲皮素在25 μm時對處理24 h的人白血病細胞NB4殺傷活性最強，可降低細胞核內超氧化物歧化酶（SOD）、5-氧合酶（5-LOX）及Nrf2的含量。同時胞核中NFκB p65的含量增加，胞漿中含量減少，而其對胞漿和胞核中NF-κB p50水平均無明顯影響，表明槲皮素通過抗氧化損傷發揮對NB4細胞的殺傷作用［29］。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是調控細胞能量代謝的關鍵分子，凋亡及自噬過程均受細胞內能量代謝的調控，然而腫瘤細胞中常存在能量代謝紊亂和AMPK激活抑制。肖潔等［30］發現，槲皮素能夠活化HL-60細胞中AMPK，導致細胞內p-AMPK的表達增加，這一過程能夠被AMPK特異性的小分子抑制劑Compound C所阻斷。槲皮素+Compound C組細胞凋亡率、LC3Ⅱ/Ⅰ比值、p-AMPK的表達均低于單用槲皮素組。表明抑制AMPK的活性后，槲皮素誘導細胞凋亡、自噬的作用減弱，說明槲皮素通過提高AMPK的磷酸化水平，誘導HL-60的凋亡和自噬。

綜上所述，槲皮素為治療腫瘤提供了新的思路，無論是直接殺傷腫瘤細胞、逆轉耐藥、減低化療不良反應，還是對已有治療方案發揮協同作用，均提示天然化合物或許存在更大的價值，需要進一步研究。