中醫藥治療慢性萎縮性胃炎的相關信號通路研究進展

蔣玉萍 劉偉鋒 吳姍姍 溫智稀

1.廣西中醫藥大學附屬國際壯醫醫院明秀分院門診部，廣西南寧 530000；2.廣西中醫藥大學附屬國際壯醫醫院脾胃肝病科，廣西南寧 530201；3.廣西中醫藥大學附屬國際壯醫醫院風濕病科，廣西南寧 530201；4.廣西中醫藥大學附屬國際壯醫醫院疼痛科，廣西南寧 530201

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是指胃黏膜上皮細胞反復受到炎癥刺激，引起胃黏膜固有腺體的減少，伴或不伴有纖維化替代、腸腺化生和/或假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病。臨床表現為腹痛、腹脹，食欲不振，貧血，消瘦及腹瀉等。既往研究證實[1-4]，CAG 常見于老年人，70%以上的CAG 患者年齡在40 歲以上，50 歲以上發生胃黏膜萎縮約有50%，導致癌變的發生率高達3%～8%，是我國惡性腫瘤致死的第三大原因?，F代醫學治療CAG 常采用抑酸護胃、抗幽門螺桿菌等治療，具有療效的局限性。中醫藥能顯著改善患者癥狀，提高患者機體免疫力以進一步提高患者生活質量，延緩甚至逆轉其發展趨勢[5]。

信號通路是指細胞內發生某種反應，相關信號可從細胞外向細胞內傳遞信息以引發相關靶基因的轉錄，進而調控細胞的增殖、活化、凋亡及轉化等。因此，調控相互關聯的通路對防治CAG 的發生發展具有重要的作用，其涉及的相關通路包括核因子κB（nuclear factorkappa-B，NF-κB）、轉化生長因子β1/Smad（TGFβ1/Smad）、刺猬（Hedgehog，Hh）、B 淋巴細胞瘤-2/凋亡蛋白（B-cell lymphoma-2/Associated X，Bcl-2/Bax）、Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）、磷脂酰肌醇3-激酶/ 蛋白激酶B（phosphoinositide 3 kinase/protein B，PI3K/Akt）。本文就中醫藥干預CAG 的相互關聯的通路進行綜述。

1 中醫藥對CAG 的認識

中醫學上并沒有CAG 病名，根據其癥狀及體征將其歸屬于“胃脘痛”“痞癥”“嘈雜”等范疇，臨床表現差異大，其多因體虛弱、脾胃虛弱兼感受外邪、內傷飲食、情志失調等因素損傷脾胃，導致脾氣虛、胃氣虛、胃陰虛或脾胃氣陰兩虛等脾胃虛弱等癥侯，引發脾胃運化功能失調，中焦氣機不利以致CAG 的發生發展，甚至進一步惡化成胃癌。本病病位在胃，與肝、脾關系較為密切，病機多以脾胃虛弱為本，胃絡瘀阻為標。

各名老中醫醫家對CAG 的病因病機的各有不同的認識，郝海蓉等[6]認為氣虛血瘀是CAG 主要病機，脾氣虛弱是其發病基礎，血瘀是其主要病因，肝氣不疏貫穿其全過程。任順平認為CAG 主要病機是脾胃虛弱，運化失司，痰濕內生，并氣滯血瘀、郁熱、病性是本虛標實[7]。劉鐵軍認為CAG 主要病機是脾胃虛弱、陽氣虛衰、毒損胃絡、肝失疏泄、邪郁胃絡，脾胃虛弱為本，外邪、寒熱、濕瘀為標[8]。李桂賢認為本病為外邪侵襲、飲食不節、情志不暢、脾胃虛弱等，病位以脾、胃為中心，以本虛標實、虛實夾雜為主[9]。單兆偉認為本病以脾胃虛弱是本病的病理之本，胃絡瘀阻為其標，氣滯是本病的核心[10]。周仲瑛[11]亦認為肝、腎、胃三臟陰津虧損乃是CAG 的成因。

2 中醫藥調控CAG 的相關信號通路的研究進展

2.1 中醫藥調控NF-κB 信號通路治療CAG

NF-κB 是真核細胞轉錄因子Rel 家族成員之一，包括p50/NF-κB1、p50/NF-κB2、Rel A、Rel B、C-Rel等5 種成員。這5 種成員末端均有約300 個Rel 同源結構域的氨基酸，可介導Rel 蛋白形成二聚體，使NF-κB 與靶基因DNA 相互結合。在正常情況下，細胞質中的NF-κB 處于靜止狀態，可與IκB 相結合成三聚體復合物。當細胞或機體受到炎癥或自身免疫、氧化應激等刺激時，IkK 激酶使IkB 磷酸化，使之從IκB/p50/ p65 異源三聚體分離，轉移到細胞核內，與DNA 結合以啟動或增強了相關基因的轉錄。李婷等[12]研究顯示脅腹寧顆粒對CAG 大鼠胃黏膜有修復作用，可顯著降低NF-κB、白介素（interleukin）8、10 含量，表明脅腹寧顆?？梢种芅F-κB 通路治療CAG。華秋雯等[13]研究證實石丹顆粒對CAG 伴異常增生模型大鼠胃黏膜有修復作用，降低胃組織NF-κB p65、IκB 激酶-β 表達。林翔英等[14]發現健脾清化散瘀飲可顯著改善CAG 大鼠胃黏膜組織萎縮和炎癥程度，促進胃黏膜組織病理改變，其機制與降低胃黏膜組織中NF-κB、Wnt/β-catenin、NOX2 表達相關。潘俊娣等[15]證實了胃蘇顆粒聯合替普瑞酮可顯著改善CAG患者的胃黏膜病理及臨床癥狀，降低胃黏膜NF-κB mRNA 及提高TFF2 mRNA 表達。白芍苷可顯著降低胃癌細胞胞核NF-κB 基因及蛋白的表達，抑制胃癌細胞的增殖、活化，促進其凋亡，從而起到CAG 的防治作用[16]。黃芩素可降低CAG 大鼠NF-κB、IL-8、COX-2含量，阻斷胃黏膜長期、反復的慢性炎癥的損傷，從而延緩甚至逆轉CAG 的保護作用[17]。

2.2 中醫藥調控TGF-β1/Smad 信號通路治療CAG

TGF-β1 是轉化生長因子-β 家族中的一員，是CAG 最重要的細胞因子。而Smad 蛋白是TGF-β1 通路中主要的胞內效應分子，是TGF-β1 跨膜傳細胞核的下游底物。正常情況下，TGF-β1 在機體或細胞內的表達微乎其微，但當機體或細胞發生炎癥細胞、缺氧微環境、Hp 感染等合成，釋放TGF-β1，使其表達量則明顯增加，Smad 蛋白磷酸化，將TGF-β1 信號轉移至細胞核內以激活TGF-β1/Smad 通路。

研究顯示[18]，半夏瀉心湯可減輕Hp 感染所致胃黏膜細胞的損傷，其機制可能與調控TGF-β1/Smad通路有關，從而對胃黏膜上皮細胞起到保護作用。黃連溫膽湯聯合四聯療法治療脾胃濕熱型幽門螺桿菌感染的相關性CAG 可有效調節胃黏膜TGF-β1、Smad3 蛋白，以減輕炎癥反應[19]。七方胃痛顆?？缮险{E-鈣黏附蛋白（E-Cadherin，E-cad）表達，下調ZEB2 及Vimentin 表達以抑制上皮間充質轉化，其機制可能與抑制TGF-β1/Smad 信號通路有關[20]。胃痞消可通過拮抗TGF-β1/Smad 通路下調上皮細胞間質表型標志物E-cad 的表達，進一步促進上皮表型標志物β-catenin 的表達，延緩胃癌前病變向胃癌過渡，從而達到逆轉癌變的早期作用[21]。

2.3 中醫藥調控Hedgehog 信號通路治療CAG

Hedgehog 信號通路是一條通過介導細胞表面的纖毛向細胞內傳導的通路，主要包括Shh、Ihh、Dhh 3種配體，其中Shh、Ihh 兩種配體是主要作用于機體的胃腺體。若機體缺乏Shh、Ihh 兩種配體中任意一種，受體Ptch 與Smo 均處于結合狀態，難以影響纖毛向細胞內進行轉導。當受到外界因素的刺激時，Hedgehog信號通路異常激活，則會導致促進CAG-胃部腫瘤的發生。

研究顯示[22]，通過Western Blot、RT-PCR 及免疫組化測定發現黃芪、三七可顯著改善CAG 大鼠的Purmorphamine、Shh、Smo、Ptch、Gli-1 蛋白及mRNA 表達，激活Hedgehog 信號通路調節胃部炎癥微環境。李思漢等[23]研究發現健脾清化舒絡中藥可激活Sonic Hedgehog 信號通路，調節血清中IL-1β、GAS 含量，可有效改善CAG 大鼠胃黏膜組織病理的改變。趙唯含等[24]研究提示益氣活血法可促進GAS、Shh、Purmorphamine、Ptch、Smo 蛋白含量，進一步證實了益氣活血法可激活Hedgehog 信號通路以降低胃黏膜肌層增厚，抑制腸化生，對萎縮性胃炎癌前病變大鼠胃黏膜具有保護作用。黃芪甲苷、人參皂苷對CAG 大鼠病理情況均有不同程度的改善作用，抑制萎縮和炎癥的發生，其機制與激活Hedgehog 信號通路息息相關[25]。陳露等[26]研究證實了萎胃康可顯著降低CAG 大手術胃黏膜Gli1、Gli2、Gli3 蛋白的表達，以改善大鼠胃黏膜病變。

2.4 中醫藥調控Wnt/β-catenin 信號通路治療CAG

Wnt 通路的主要成員包括Wnt 分泌蛋白、β-catenin、APC 等蛋白，其中β-catenin 是Wnt 通路下游轉導通路的關鍵組成部分。正常狀態下，β-catenin降解復合體GSK-3β、CK1、APC、Axin 等，促使生成與降解處于一種動態平衡，維持細胞的生理狀態；當β-catenin 降解復合體遭到破壞時，則β-catenin 在細胞內出現堆積現象，從而誘導下游途徑以引起特異靶基因的轉錄，加速CAG 轉化成胃癌。

康建媛等[27]發現萎胃顆?？娠@著降低Wnt1、βcatenin 及cyclin D1 蛋白、進一步說明了萎胃顆?？赏ㄟ^Wnt/β-catenin 信號通路改善胃黏膜功能，可降低胃癌發生的風險。李金輝等[28]認為萎胃湯聯合西米替丁可顯著升高CAG 大鼠總胃酸度、GAS、MVD、SOD、GSK-3β 含量，降低MDA、β-catenin、COX-2 含量，改善CAG 模型大鼠胃黏膜萎縮的病理狀態，促進胃黏膜微血管新生，抑制胃黏膜的氧化應激反應，修復受損的胃黏膜以改善胃酸分泌功能。劉偉等[29]研究發現健脾化瘀解毒方可降低CAG 大鼠胃組織中的β-catenin、GSK-3β 的表達，其機制可能與抑制Wnt/β-catenin 信號通路以阻斷或逆轉胃黏膜萎縮。李燁婷等[30]發現人參皂苷Rg3 可通過調控Wnt/β-catenin通路以抑制腫瘤血管生成擬態。綜上所述，中醫藥調控Wnt/β-catenin 通路的基礎與臨床試驗居多，主要以GSK-3β、COX-2、β-catenin 等下游蛋白作為支點進行研究，而未對其他可調控蛋白或因子進一步展開，很大程度上限制了中醫藥的發展，存在單極化現象。

2.5 中醫藥調控PI3K/Akt 信號通路治療CAG

磷脂肌醇3-激酶（phosphninositide-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（prptein kinase B，Akt）信號通路在細胞增殖、代謝、凋亡、轉錄和遷移的介導中發揮了至關重要的作用。主要存在于細胞質中，PI3K 是一種由p85 和p110 組成的異源性二聚體，Akt 是PI3K 下游的關鍵蛋白。磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）是一種人類腫瘤相關性較高的抑癌基因，對PI3K/Akt 信號通路具有負性調控的作用，可抑制腫瘤細胞的增殖，促進其凋亡，如若缺失PTEN或其活性降低可使PI3K/Akt 信號通路持續激活。

韋維等[31]研究證實了安胃湯能夠顯著改善CAG大鼠胃組織的病理變化，降低PI3K、Akt、PDK1 基因及蛋白表達，提高PTEN 基因及蛋白的表達，具有顯著的抗炎作用；同時抑制CAG 大鼠胃黏膜XIAP 基因及蛋白表達，促進胃黏膜細胞凋亡，其機制可能與安胃湯調控PI3K/Akt 信號轉導通路有關。健脾益氣方可明顯改善CAG 大鼠胃黏膜萎縮狀態，其機制可能與抑制PI3K、Akt 蛋白和基因的表達，上調GAS、PGE2 的作用有關[32]。香砂六君子湯可通過改善CAG 大鼠胃黏膜病理狀態及生存情況，上調胃組織中PTEN蛋白及基因的表達，下調PI3K、Akt、VEGF 蛋白及基因的表達，發揮治療CAG 的作用[33]。陳澤慧等[34]研究發現，消痞顆?？赡芡ㄟ^抑制胃黏膜組織miR-21，解除PTEN 基因表達的抑制，恢復PTEN 基因的活性，從而抑制PI3K 信號轉導來降低Akt 磷酸化，以阻礙細胞凋亡來實現逆轉胃癌的進展。

3 討論

近些年來，國內外學者結合臨床開展了大量的臨床與實驗研究以探討中醫藥治療CAG 的作用機制，發現其可抗炎，調節胃酸分泌、免疫，抑制氧自由基產生，修復胃黏膜、抑制胃黏膜增殖及抑制腺體再生等。臨床與基礎研究均取得了較大的進展，但還遠遠不夠揭示中醫藥治療CAG 的確切機制。上述5 條通路相互影響、相互作用、相互介導，而非單一發揮作用。因此，防治CAG 主要是通過調控多條通路的表達。研究證實，中醫藥可通過多層次、多方位干預CAG，調控不同因子的表達，共同起到治療作用。中藥單體、中藥復方、中成藥及中醫外治等以信號介導為靶點，防治該病的基礎研究與臨床研究日益增多，中醫藥通過調控不同通路干預趨化因子、炎癥因子、細胞因子的釋放，其研究成果已經部分轉入臨床，為臨床治療該病提供了新的靶標與思路。但現階段對該病的具體分子機制仍然尚未完全闡明，主要存在以下幾點不足：①有關于針灸治療、艾灸治療、足浴及穴位貼敷、埋線等中醫外治的研究，大部分集中于臨床試驗，對基礎研究的相互關聯的通路研究少。②目前基礎實驗研究較少涉及中醫辨證分型，均停留在臨床試驗研究上，因此重視證候學動物模型的建立，將辨證分型與細胞因子、炎癥因子、趨化因子等相關靶點相互聯系起來是目前亟待解決的關鍵問題。③諸多基礎實驗與臨床試驗研究主要針對中藥單體的研究，但中藥單體通常與中醫辨證論治、整體觀念相分離，因此亦難以轉入臨床。

綜上所述的問題進一步說明，中醫藥在干預CAG 相互關聯通路的研究仍有極大的發展空間，應用現代先進分子研究技術，將中醫藥的辨證論治觀念與作用機制相結合，不斷探索，為中醫藥防治CAG 提供理論依據。