口服益生菌對肝部分切除術患者術后感染和肝功能恢復的影響

吳 懿，方 芳，黃 浩，陳 瑛

1.上海交通大學附屬第一人民醫院肝膽胰外科，上海 200080；2.上海交通大學附屬第一人民醫院護理部，上海 200080

近年，肝部分切除術患者腸道準備方法經歷了由機械性腸道準備（mechanical bowel preparation，MBP）到無腸道準備（non-bowel preparation，NBP）的改變［1］。MBP應用聚乙二醇等瀉藥減少腸內容物，減少腸道菌群定植。但這種方法破壞腸腔內微生態屏障、物理屏障和腸道淋巴組織屏障，并會導致胃腸不適、脫水、電解質紊亂等不良反應［2］。國內外研究［3-4］均證實肝臟手術患者不能從MBP 中獲益。我國加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS） 共識和指南建議肝部分切除術前不需要MBP，但證據級別顯示為“低”，需要高級別循證醫學數據的支持［5］。口服益生菌調整腸道微生態平衡，提高機體免疫力，逐漸成為一種新型功能性腸道準備方法。益生菌腸道準備（probiotics bowel preparation，PBP）在結腸癌手術、胰十二指腸切除術、前列腺電切術等患者中應用，取得了優于MBP 的術后恢復效果［6-8］。PBP 在肝部分切除術患者中應用尚少。本研究以口服酪酸梭菌活菌片患者作為試驗組（PBP組），同時設立MBP 組和NBP 組作為對照，比較各組患者術后腸道恢復時間、術后感染指標和肝功能指標，即采用前瞻隨機對照研究評價口服益生菌在肝部分切除術患者中應用的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以上海交通大學附屬第一人民醫院2018 年1 月—2020 年1 月共165 例行肝部分切除術患者為研究對象。其中男性121 例，女性44 例，平均年齡為55.6 歲（20～82 歲）。術前診斷為原發性肝癌133 例，肝血管瘤32 例。入組標準：①行肝臟部分切除術。②年齡大于18 歲。③近1 周未服用益生菌類藥物。④患者術前無感染情況。排除標準：①長期便秘或腹瀉患者。②因肝臟手術切除范圍過大發生肝功能衰竭，發生術后膽漏、大出血等外科并發癥的患者。③進行肝腸或膽腸吻合手術的患者。④依從性差，不能按照給藥方案服藥的患者。⑤精神障礙患者。

1.2 分組

采用隨機數字表進行1∶1∶1 匹配，將患者隨機分為3 組。①MBP 組（n=55）：術前晚給予口服復方聚乙二醇電解質2 包（每包由A、B、C 各1 包組成：A 包含氯化鉀0.74 g、碳酸氫鈉1.68 g；B包含氯化鈉1.46 g、硫酸鈉5.68 g；C 包含聚乙二醇-4000 60 g），溶于2 000 mL 溫水中；首次服用，喝至有飽脹感，通常約500 mL；稍后，視可承受的程度將余下的液體追加飲入。通常1～2 h 后開始排便，觀察排便情況；若排出物仍有糞渣，則需繼續口服溫白開水，直到排出清水樣大便為最佳。②PBP 組（n=55）：術前3 d 開始口服酪酸梭菌活菌片（米雅利桑制藥株式會社， 日本； 藥品批號201810582、 201811043、201905398、201902259、201902217），每次2 片，每日3 次；術前禁食12 h、禁水6 h；術后服用4 d 酪酸梭菌活菌片（與抗生素間隔至少2 h，減少抗生素對益生菌活性的影響）。③NBP 組（n=55）：術前禁食12 h、禁水6 h。本研究方案經過上海交通大學附屬第一人民醫院倫理委員會審批（倫理批號：2019KY011），所有患者簽署知情同意書。

1.3 觀察及評價指標

1.3.1 患者基線參數 收集患者性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、有無肝硬化、術前終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分［9］以及術前血清總膽紅素、血清白蛋白、凝血指標水平；記錄患者術前口渴情況、手術方式、手術時間、術后排氣和排便時間、術后5 d內最高體溫。

1.3.2 術后指標 術后第1、3、5日，比較各組感染指標（白細胞、中性粒細胞、降鈣素原、真菌D-葡聚糖、內毒素、白細胞介素-6）、腎功能情況（血清肌酐） 和肝功能情況［谷丙轉氨酶（glutamicpyruvic transaminase，GPT）、谷草轉氨酶（glutamicoxaloacetic transaminase，GOT）、總膽紅素、直接膽紅素、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）］。

1.4 統計學分析

采用GraphPad Prism 5.0 軟件進行統計學分析。定量資料采用±s表示，采用方差分析進行組間比較。定性資料采用例數和百分比表示，行Fisher確切概率法或Pearson'sχ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料比較

3 組患者性別、年齡、BMI、肝臟情況、凝血指標、腎功能指標、手術方式和手術時間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 3組患者基本資料比較Tab 1 Baseline data of the three groups of patients

2.2 患者術后感染相關指標比較

術后第1日，3組患者白細胞計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后第3日和第5日，3組間白細胞計數的差異具有統計學意義（P=0.046，P=0.031）。術后第3日、第5日，MBP組與NBP組的白細胞計數比較，差異均無統計學意義（P=0.103，P=0.927）；術后第3日，PBP組與MBP組比較，白細胞計數顯著降低（P=0.022），但與NBP組的差異無統計學意義（P=0.473）；術后第5日，PBP組與MBP組、NBP組比較，白細胞計數均顯著降低（P=0.012，P=0.029）（表2）。

術后各時間點，3 組患者之間中性粒細胞計數、內毒素鱟試驗中內毒素活性、降鈣素原、真D-葡聚糖、白細胞介素-6的水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表2）。

表2 3組患者術后感染指標比較Tab 2 Comparison of postoperative infection indexes among the three groups

2.3 患者肝功能恢復情況比較

術后第3 日、第5 日，3 組之間GPT 水平比較，差異均有統計學意義（P=0.043，P=0.017）；術后第3日、第5日，3組之間PT 比較，差異均有統計學意義（P=0.011，P=0.007）（表3）。

術后第3日、第5日，MBP組與NBP組之間GPT和PT 的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。術后第3日，PBP 組GPT 和PT 均顯著低于MBP 組（P=0.040，P=0.002）和NBP 組（P=0.036，P=0.045）。術后第5日，PBP 組GPT 和PT 均顯著低于MBP 組（均P=0.002）；術后第5 日，PBP 組GPT 顯著低于NBP 組（P=0.019），但組間PT 的差異無統計學意義（P=0.110）（表3）。

表3 3組患者術后肝功能指標比較Tab 3 Comparison of postoperative liver function indexes among the three groups

Continued Tab

2.4 患者術前及術后狀態比較

MBP 組、NBP 組和PBP 組術前口渴發生率分別為67.3%、29.1%和36.4%，3 組間差異具有統計學意義（P=0.000）。3 組患者術后排氣時間、排便時間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。MBP 組、NBP 組和PBP 組中等以上程度發熱的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 3組患者術前口渴、術后排氣排便時間及發熱情況比較Tab 4 Comparison of preoperative thirst，postoperative exhaust and defecate time，and fever among the three groups

3 討論

3.1 不同腸道準備方式在肝部分切除術患者中的應用

近年來，益生菌和腸道微生態的研究進展迅速，腸道準備逐漸從減少菌群定植轉變為調整菌群結構、增加有益菌群［10-11］。口服益生菌是一種功能性腸道準備方式，可能在2 個方面使肝部分切除術患者獲益： 其一， 益生菌增加腸道菌群良性互動（beneficial interactions），增強機體防御屏障，限制腸道菌群移位造成的術后感染［12］；其二，腸道菌群是肝部分切除術后缺血再灌注損傷及肝再生修復的重要影響因素［13-14］，益生菌腸道準備改善、調整腸道菌群，可能促進術后肝功能恢復。本研究為前瞻隨機對照研究，以MBP、NBP 為對照組［15-16］，結果顯示：肝部分切除術患者中，NBP 組與MBP 組比較，術后恢復情況相似，但患者口渴等不適感明顯改善；PBP組術后恢復（感染指標和肝功能指標）情況優于MBP 組和NBP 組，可能成為肝切手術ERAS 實施措施之一。

HOKUTO等［3］觀察了227例肝癌切除患者情況，其中128 例患者進行了MBP，99 例未進行MBP；結果顯示2 組患者總體并發癥發生率比較，差異無統計學意義（31.9%vs25.8%）；手術并發癥嚴重程度分級（Clavien-Dindo 分級）Ⅲ級及以上患者的嚴重并發癥發生率比較，差異也無統計學意義（12.1%vs8.7%）；手術區域感染情況，MBP 組為20 例（17.2%），非MBP 組為10 例（14.5%）。倪春燕等［4］報道，無腸道準備組與傳統腸道準備組相比，術后并發癥發生率的差異無統計學意義；2 組術前及術后第1、3、5 日總膽紅素、白蛋白、GPT、內毒素鱟試驗等指標的差異均無統計學意義。本研究結果與這2 項研究結果一致，均提示肝臟手術患者進行MBP并沒有臨床意義。

3.2 腸道微生態平衡理論是益生菌腸道準備實施的依據

腸道微生態平衡對外科術后恢復的影響包括以下方面：促進消化吸收；通過競爭機制，避免有害物質的吸收；促進一些營養物質的吸收，如維生素B族、短鏈脂肪酸、氨基酸、鈣、鐵、鋅等，從而提高機體免疫力，促進患者康復［17-18］。基于這個新理念，目前認為傳統MBP 嚴重損害了腸道菌群平衡，而益生菌可能發揮功能性腸道準備作用。酪酸梭菌對各種腸道有害細菌的發育起抑制作用，抑制其增殖和毒素產生，使腸道內水分潴留明顯減少；促進有益菌雙歧桿菌的生長；抑制腸黏膜的萎縮，同時使糞便中水分含量減少；在腸道內能產生一些酶和維生素類的有益物質［19-20］。因此，本研究選用酪酸梭菌作為功能性腸道準備益生菌。

3.3 益生菌腸道準備的臨床效果及原因分析

本組資料中，肝部分切除術患者術后感染指標中的白細胞計數，PBP 組較MBP 組、NBP 組有顯著改善。其可能機制為：以乳桿菌、雙歧桿菌為主的益生菌猶如腸道表面“守衛的士兵”，定植于所有腸黏膜的上皮表面，構成了一道天然的生物屏障，減少細菌移位。MBP 清除腸道有害物質的同時，也嚴重破壞益生菌生物學屏障；NBP 則不能降低致病菌數量。PBP起到加固益生菌生物學屏障和抑制腸道有害細菌的雙重作用，從而可能減少因細菌移位造成的術后感染［17-20］。

我們還觀察到肝部分切除術患者術后肝功能指標（GPT 和PT），PBP 組較MBP 組、NBP 組有顯著性降低。據報道，益生菌制劑可通過保護腸黏膜降低腸源性內毒素血癥的發生，減少內毒素對肝臟的損害作用。一項臨床研究也證實，給予肝硬化患者益生菌制劑，可降低GPT、GOT 水平［21］。酒精性肝損傷的動物模型中，也發現了益生菌改善腸道通透性、修復腸道屏障、改善內毒素血癥、修復肝功能損傷的作用［22］。以上研究都提示，圍手術期口服益生菌是減輕肝部分切除術后肝功能損傷的有效方法。

本研究結果顯示，MBP 組、NBP 組和PBP 組術后排氣、排便時間無明顯差異，提示MBP 并不能通過物理性地清理腸道使患者在胃腸道恢復方面獲益；而MBP 組術前口渴發生率明顯高于NBP 組和PBP組，提示MBP 可能導致患者在脫水的情況下進行手術，不利于手術和麻醉。

3.4 總結和展望

本研究有一定局限性。臨床實驗設計雖為前瞻隨機對照，具有較高的循證醫學證據級別，但僅為單中心資料分析，樣本量較少，后續需要多中心大樣本量研究進一步驗證。本研究未進行腸道菌群分型檢測，有待深入研究。

綜上所述，PBP 與MBP 和NBP 比較，具有減少術后感染、加快肝功能恢復的優點，也是符合目前ERAS 理念的腸道準備方式，有一定的臨床推廣價值。本研究為肝部分切除術術前腸道準備方式的選擇提供了循證醫學證據，有助于提高肝臟外科臨床治療效果。