類風濕關節炎骨破壞相關影響因素的研究進展

劉瑞華 程增玉 徐浩東 周新堯 唐曉頗

中國中醫科學院廣安門醫院風濕科，北京 100053

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，以周圍關節慢性炎癥為特征，全球患病率為0.5%～1.0%，我國大陸患病率為0.42%，總患病人群約500 萬[1-2]。關節是RA 侵犯的主要靶器官，隨著病情進展出現高度骨破壞，并且隨著病程延長，殘疾和關節功能受限的發生率升高，給廣大家庭及社會帶來了沉重負擔[3-4]。骨破壞是RA 關節受累的最終結局，早期的藥物治療是預防骨質結構性損傷的主要方法[5]。因此，早期識別骨破壞，盡早治療，對延緩骨破壞有重要價值。本文從一般因素、影像學、實驗室檢查等方面入手對RA 骨破壞相關影響因素進行分析，以期為后續進一步研究和預測模型的建立提供依據。

1 一般因素

1.1 女性

RA 男女患病比率為1∶4[3]，女性明顯多于男性，據此猜測性別的不同與RA 骨破壞存在一定的相關性。多項研究[6-7]通過對不同性別RA 患者雙手X 線Sharp評分進行分析，結果發現女性RA 患者Sharp 評分明顯高于男性。

1.2 發病年齡小

年齡不同，炎癥細胞因子對免疫刺激的反應不同，年齡越小反應越強烈，RA 患者的發病年齡與骨破壞可能有關。研究[8]發現，起病年齡＞60 歲者的骨關節Ⅱ級以上影像學改變例數明顯少于起病年齡＜60 歲者；亦有研究[7]發現發病年齡越小，RA 患者雙手X 線Sharp 評分越高，關節狹窄及骨質破壞程度越重。

1.3 病程長

有文獻報道，RA 患病2 年致殘率達50%，患病3 年致殘率高達70%[9]，病程與RA 骨破壞可能有一定相關性。有研究[6]通過回歸分析發現，病程與患者雙手X 線正位平片Sharp 評分呈正相關；亦有研究[10]對RA患者進行5 年放射學觀察發現，病程較長的患者遠期骨破壞進展速率更高。

1.4 體重指數（body mass index，BMI）低

早期有研究發現，低體重RA 患者的疾病活動度更高，肥胖者的關節破壞更緩慢，提示高BMI 在一定程度上可以降低疾病活動度，減緩骨破壞進程[11]。常玲等[12]研究了BMI 與骨破壞的關系，結果發現BMI與雙手X 線Sharp 評分呈負相關。

綜上可知，女性、發病年齡小、病程長、BMI 低均為RA 骨破壞的潛在危險因素，臨床應重點關注此類患者，早期積極干預治療，控制病情進一步發展。

2 影像學

2.1 骨髓水腫

增殖性滑膜炎是導致RA 骨破壞發生的重要原因，炎癥浸潤可以在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中表現為骨髓水腫，研究發現在RA 早期階段，68%～75%患者可通過MRI 觀察到骨髓水腫[13]。亦有學者對MRI 骨髓水腫對骨破壞的預測價值進行了研究，結果發現MRI 提示的骨髓水腫是骨破壞的獨立預測因子[14]。

2.2 骨密度降低

骨侵蝕是RA 骨破壞的核心特征，與高度殘疾相關。關節周圍骨質流失是RA 最早的指標之一，常在臨床癥狀發作之前出現[15]。骨質流失，骨密度降低可能會促進骨侵蝕的發生發展，最終導致骨破壞。我國研究發現，骨質流失、骨密度降低，導致中國RA 患者的局部骨質侵蝕的增加[16]。

以上提示，骨髓水腫、骨密度降低等影像學變化提示骨破壞的風險，因此RA 患者應定期進行檢查，觀察影像學變化，把握病情進展情況。

3 實驗室檢查

3.1 類風濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗突變型瓜氨酸波形蛋白（mutated citrullinated vimentin，MCV）及抗環瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體高滴度

RF 不僅是RA 早期診斷的指標，也與RA 病情發展密切相關[17]。RF 是由機體免疫系統產生的抗體，主要存在于RA 患者血清和關節液中，通過促進機體炎癥反應，攻擊患者自體組織，導致自身組織免疫性損傷[18]。研究[19]發現，RF 水平與患者雙手X 線Sharp 評分呈正相關，RF 高水平可能會加速RA 骨破壞進程。

瓜氨酸化反應與RA 骨關節損傷關系密切，是引起骨關節侵蝕破壞的重要原因[20]。研究[21]發現，與瓜氨酸（和突變）波形蛋白反應的MCV 抗體可以激活破骨細胞（osteoclast，OC）成為骨吸收表型，從而加速骨吸收，引起骨侵蝕的發生。因此，目前研究對RA 相關抗體與骨破壞的關系比較關注。多項研究[22-23]發現抗MCV 抗體及CCP 抗體滴度與骨侵蝕程度呈正相關，提示抗MCV 抗體以抗CCP 抗體高滴度是骨破壞重要危險因素。

3.2 紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）高水平

在人體發生炎癥反應時，某些蛋白會造成紅細胞出現粘連，導致紅細胞沉降速度加快，使ESR 上升。CRP 是臨床上檢測炎癥反應的常用指標，其高水平代表機體內炎癥反應的存在，是反映RA 病情活動度的指標，與RA 的發生發展密切相關。有研究[24]指出。通過回歸分析發現CRP、ESR 水平的升高與RA 患者骨侵蝕、滑膜增生等病變關系密切，提示ESR、CRP 高水平是RA 骨破壞的可能危險因素。

3.3 RA 相關細胞因子高水平

3.3.1 巨細胞集落刺激因子（macrophage-stimulating factor，M-CSF）和核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB Ligand，RANKL）高表達M-CSF 和RANKL是直接參與OC 分化的兩種細胞因子。OC 前體需要生長因子M-CSF 進行OC 前體生長和核因子κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）誘導[25-26]。而RANKL-RANK 結合是促進OC 分化成熟的有力驅動因素[27]。研究發現，降低RANKL 水平可延緩RA 骨破壞進展[28]。M-CSF 和RANKL 高表達可能促進骨破壞發生。

3.3.2 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6 和IL-17 高水平TNF-α 作為一種促炎性細胞因子，不僅通過直接刺激OC 前體，而且還通過誘導基質細胞上的RANKL 表達和OC 前體細胞上的RANK 表達，促進OC 生成，加速骨破壞；同時TNF-α可以促使IL-1、IL-6 合成和釋放[29]。IL-1、IL-6 可以誘導OC 分化，增強OC 活性，破壞骨動態平衡，造成骨丟失[30]。此外IL-6 可通過血管內皮生長因子的產生促進血管翳的形成，然后進一步黏附、侵蝕關節軟骨[31]。IL-17 作為一種重要的前炎性細胞因子，與機體的許多炎癥反應、自身免疫性疾病的發生和發展有關[32]。IL-17 能夠誘導RA 滑膜細胞RANKL 的表達，RANKL與RANK 結合，提供信號促進OC 前體細胞分化為成熟的OC，打破OC 與骨保護素（osteoprotegerin，OPG）的平衡，加重骨破壞[33]。研究[34]發現，RA患者有骨侵蝕組TNF-α、IL-17 水平高于無骨侵蝕組；亦有研究[28]發現，降低TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17水平，可以延緩RA 患者Sharp 總分進展速率，研究提示TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 高水平與RA 骨破壞有關。

3.3.3 IL-23 高水平 IL-23 與RA 發生發展密切相關，主要作用于輔助性T 細胞（T helper cell，Th）17，誘導其產生IL-17，促進TNF-α、IL-1、RANKL 的生成，引發骨關節侵蝕與破壞[35]。研究[36]發現，在RA 患者中，IL-23 水平越高骨破壞程度越高，IL-23 是RA骨破壞重要危險因素。

3.3.4 IL-22 高水平Th22 是新發現的一類CD4+T 細胞，其分泌的細胞因子IL-22 是RA 疾病過程中關鍵性細胞因子之一[37]。IL-22 通過上調RANKL 的表達，進而激活p38/MAPK/NF-κB 與JAK-2/STAT-3 信號來促進OC 形成[38]。研究[39]發現，RA 患者血清IL-22 水平與關節骨破壞嚴重程度呈正相關，IL-22 高水平是骨破壞潛在危險因素。

3.4 破骨細胞增生

OC 是單核細胞/ 巨噬細胞譜系的末端分化細胞，可吸收骨基質。RA 骨破壞主要歸因于OC 的異常激活與增生[40]。有研究[41]發現，RA 外周血的OC 數量越多，其關節Sharp 評分越高，結果提示OC 數量與RA關節骨破壞密切相關，OC 增生是RA 骨破壞重要危險因素。

3.5 OPG 下降

OPG 又叫破骨細胞抑制因子，是調節骨代謝的關鍵生長因子[42]。OPG 是RANKL 的誘導受體，通過與RANKL 的結合拮抗RANKL 對OC 分化的促進作用，減少OC 的產生[27]。多項研究[43-44]發現，與正常大鼠比較，RA 模型大鼠右踝關節組織標本中OPG mRNA 的表達明顯減少，OPG 下降可能是RA 骨破壞潛在危險因素。

3.6 維生素D（vitamin D，VD）缺乏

VD 因其在骨骼和礦物質穩態中的主要作用而聞名，亦被證明具有強大的免疫調節作用，可能與自身免疫疾病的發生發展有關。有研究[45]發現，VD 缺乏組患者X 線腕關節骨質破壞、關節間隙狹窄改變及MRI 腕關節骨侵蝕改變的發生率均高于VD 非缺乏組，VD 的缺乏可能會促進RA 骨破壞發生。

RA 相關抗體、細胞因子、急性血清反應物等水平升高以OC 增生、OPG 下降、VD 缺乏等實驗室檢查異常與骨破壞的發生密切相關，應關注RA 患者化驗指標，針對性治療，減緩骨破壞發生。

4 小結

骨破壞是RA 患者致殘的主要原因，因此早期識別與干預是延緩骨破壞進展的重要手段。影響骨破壞的因素復雜多樣，現代研究發現其潛在危險因素主要包括一般因素（女性、發病年齡小、病程長、BMI 低）、影像學異常（骨髓水腫、骨密度降低）、實驗室檢查異常（RF、抗MCV 抗體及抗CCP 抗體高滴度，CRP、ESR 高水平，M-CSF 和RANKL高表達，TNF-α、IL-1、IL6、IL-17、IL-22、IL-23 高水平，OC 增生，OPG下降、VD 缺乏）等，會加快骨破壞進程，臨床可針對此類表現提前進行干預，以延緩病情進展。目前RA 骨破壞相關研究仍缺乏大樣本的循證醫學證據，許多與骨破壞發生發展相關的因素還尚未發現，可開展相關影響因素的研究。在此基礎上，還可以嘗試構建RA骨破壞預測模型，篩選、識別RA 骨破壞危險因素，阻斷病理反應，延緩或阻斷骨破壞，對RA 的預后有重要意義。