地中海貧血患兒青春期啟動狀況及影響因素分析

黃 玲，包思凘，陸華葵，韋 梅，羅 娓，陸芷瑩

(廣西醫科大學第二附屬醫院，廣西 南寧 530007)

地中海貧血是由于某種基因缺陷導致血紅蛋白中一些珠蛋白鏈合成不足或者缺失引起的貧血病理狀態，是我國常見的一種遺傳性疾病，主要為α型、β型、δβ型及δ型，以α型和β型較為常見。隨著醫學技術的發展及輸血治療理念的不斷更新，地中海貧血患兒生存期顯著延長，但部分患兒仍存在生長發育遲緩、甲狀腺功能低下、性發育遲緩、肝脾腫大等不良情況，嚴重降低了其生存質量[1-2]。有研究證實地中海貧血患兒存在性發育異常現象[3]，但仍缺乏其影響因素分析。本文對影響地中海貧血患兒性發育的因素進行了研究及分析，為穩定地中海貧血患兒性發育水平提供參考依據。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2015年1月至2018年12月期間廣西醫科大學第二附屬醫院收治的106例地中海貧血患兒為研究對象。納入標準：①符合臨床診斷相關標準[4]；②年齡為12～16歲；③個人臨床資料完整；④患兒監護人自愿參與本研究；⑤無精神性疾病。排除標準：①合并腫瘤；②合并嚴重心、肝、腎等臟器疾病；③先天畸形或身體殘疾；④伴有嚴重血液系統疾病。該研究經本院倫理委員會批準實施。

1.2收集資料

對所有患兒的相關資料進行收集，包括年齡、性別、籍貫、體質量指數(BMI)、地中海貧血類型、初次輸血年齡、治療情況、是否脾切除、血清鐵蛋白(SF)水平、血紅蛋白(Hb)水平、胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)水平等。應用血液自動分析設備(美國雅培公司)檢測Hb水平，采用酶聯免疫吸附法(試劑盒購自上海一研生物科技有限公司)檢測IGFBP-3水平，采用貝克曼庫爾特IMMAGE 800及其配套試劑盒檢測SF水平，均嚴格按照說明書執行所有操作，其中血清SF水平、IGFBP-3水平、Hb水平取所有檢測的平均值。

1.3性發育評價及分組

采用Tanner分期標準評價性發育[5]。Tanner分期分別將女童乳房和陰毛發育分為Tanner Ⅰ期、TannerⅡ期、TannerⅢ期和TannerⅣ期；分別將男童外生殖器和陰毛發育分為Tanner Ⅰ期、TannerⅡ期、TannerⅢ期、TannerⅣ期。Tarner Ⅰ期表示性腺未發育，TarnerⅡ期及以上為性腺發育。根據是否出現性腺發育將研究對象分為性發育組和性未發育組。

1.4統計學方法

2結果

2.1地中海貧血患兒的性發育情況

本研究共納入患兒106例，其中女性50例，男性56例，出現自發性青春期發育的有43.40%(46/106)，未發育的有56.60%(60/106)。

2.2可能影響地中海貧血患兒性發育的單因素分析

性發育組與性未發育組在性別、年齡、BMI、籍貫、地中海貧血類型、初次輸血年齡、脾切除方面差異均無統計學意義(P>0.001)；性未發育組沒有進行規范輸血治療和祛鐵治療的患兒比例均顯著高于性發育組(P<0.001)，性未發育組的IGFBP-3水平和Hb水平均顯著低于性發育組(P<0.001)、血清SF水平顯著高于性發育組(P<0.001)，見表1。

2.3影響地中海貧血患兒性發育的多因素Logistic回歸分析

以上單因素分析中差異有統計學意義的影響因素(規范輸血治療及祛鐵治療、SF水平、IGFBP-3水平、Hb水平)設為自變量，地中海貧血患兒性發育情況設為因變量(性發育=0，性未發育=1)，自變量賦值說明情況見表2。

多因素Logistic回歸分析結果顯示：未規范輸血治療、未規范祛鐵治療、SF水平≥1 420μg/L、IGFBP-3水平<62μg/L、Hb水平<92g/L均是影響地中海貧血患兒性發育的危險因素(P<0.001)，見表3。

表1 可能影響地中海貧血患兒性發育的單因素分析結果Table 1 Univariate analysis of possible factors affecting sexual development in children with

表2 可能影響地中海貧血患兒性發育的因素賦值說明Table 2 Assignment of factors affecting the sexual development in children with thalassemia

表3 影響地中海貧血患兒性發育的多因素Logistic回歸分析結果Table 3 Multivariate Logistic analysis of the sexual development in children with thalassemia

3討論

3.1地中海貧血患兒性發育現狀

近年來，雖然地中海貧血患兒的生存時間有所延長，但是內分泌異常、性發育不正常等并發癥發生率仍較高，患兒的生存質量并未得到改善[6]。國外有學者提出，地中海貧血患兒的下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)紊亂主要為青春期延遲、青春期停滯及性腺機能減退3個主要臨床表現[7]。張旸等[8]研究發現，在108例地中海貧血患兒中，有66.67%的10歲以上男性患兒的卵胞刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)均顯著低于正常值；有50%的10歲以上女性患兒的雌二醇(E2)、孕酮(P)、FSH、LH均顯著低于正常值。金皎等[9]對50例地中海貧血患兒的研究顯示，僅有33.33%的10歲及以上患兒出現自發性青春期發育(TannerⅡ～Ⅲ期)，而14歲及以上的患兒有半數無性發育。Sanctis等[10]研究顯示，在28例地中海貧血患兒中有57.14%(16例)生長遲緩，46.43%(13例)青春期延遲，35.71%(10例)生長激素(GH)缺乏。本研究顯示，出現自發性青春期發育的患兒占43.40%(46/106)，而未出現性發育者占56.60%(60/106)。本研究與上述國內外研究結果相近，提示地中海貧血患兒無性發育問題嚴峻，需予以重視及必要地干預。

3.2影響地中海貧血患兒性發育的原因分析

地中海貧血患兒性發育遲緩或停滯，普遍被認為與長期貧血及鐵過載密切相關。Nokeaingtong等[11]應用線性混合模型對50例地中海貧血患兒的生長發育情況進行分析，發現患兒的生長發育與年齡、性別、鐵過載狀態及Hb水平顯著相關。鄭虹等[12]研究顯示，地中海貧血女性患兒的體重、身高、Hb、LH和FHS、E2、子宮容積、卵巢容積均顯著低于正常性發育者，且隨著SF水平的增加呈降低趨勢，在經過規范化治療(輸血治療和祛鐵治療)后，患兒的上述指標均有所改善，并趨于正常水平。本研究中多因素Logistic回歸分析結果顯示，未規范輸血治療、未規范祛鐵治療、SF水平≥1 420μg/L、IGFBP-3水平<62μg/L、Hb水平<92g/L均是影響地中海貧血患兒性發育的危險因素(P<0.001)。本研究中年齡、性別均不屬于地中海貧血患兒性發育的影響因素(P>0.001)，可能與樣本選擇有關，或仍需更多的時間進行觀察研究。

3.2.1 IGFBP-3水平對地中海貧血患兒性發育的影響

胰島素樣生長因子(IGFs)是一種可促生長的多肽類生長因子，具有促進細胞生長分化、調節胚胎生長發育的作用，還可介導生長激素的大部分生物學效應。人體血液內IGFs通過與特異性的結合蛋白(IGFBP)相結合來對IGFs的生物學活性進行調節，而IGFBP-3是其中最主要的一種結合蛋白。IGFBP-3水平可正確反映兒童內源性的生長激素分泌情況[13-14]。雖然生長激素水平能夠反映兒童生長發育情況，但生長激素的分泌具有起伏不定的晝夜規律，極不穩定，而IGFBP-3水平相對穩定。因此有學者建議將血清IGFBP-3水平作為生長激素的標志物[15]。有研究顯示，無性發育患兒的血清IGFBP-3水平顯著低于正常發育者，且正常發育兒童進入快速發育期時，其血清IGFBP-3水平隨之呈明顯升高趨勢，在青春期發育后期，IGFBP-3水平略顯下降或進入平臺期[16]。王魯寧[17]研究顯示，血清IGFBP-3水平與地中海貧血女性患兒的陰毛發育分期和男性患兒的生殖器發育分期及遺精相關(R2=0.649，P<0.01)。

3.2.2 Hb水平及規范輸血治療對地中海貧血患兒性發育的影響

Hb水平低表示患兒營養不足，患兒長期處于中重度貧血狀態，營養供應無法滿足其正常的生長發育[18]。有研究顯示，Hb水平維持在90～150g/L才能滿足地中海貧血患兒正常性發育的需求[19]。因此，長期規范地輸血治療對地中海貧血患兒的性發育具有重要意義。中華醫學會兒科學分會建議地中海貧血患兒每2～4周進行1次輸血治療，以保證Hb維持在90g/L以上水平。在丁鳳[20]的研究中顯示，性發育地中海貧血患兒的Hb水平為(94.70±26.50)g/L，明顯高于性未發育者的(81.50±33.40)g/L，其認為Hb水平越高，患兒性發育越好；經過規范輸血治療的患兒Hb水平均維持在92g/L以上，且均為正常性發育，而未接受規范輸血治療的患兒Hb水平平均為82g/L，且均未見性發育。因此，規范輸血治療可有效提高地中海貧血患兒的Hb水平，使患兒性發育狀況更佳。

3.2.3鐵過載及規范祛鐵治療對地中海貧血患兒性發育的影響

鐵過載不僅會引起如心、肝功能發育障礙，引發內分泌紊亂、骨髓衰竭等，還可引起性腺、垂體及甲狀腺分泌紊亂，導致性發育延遲或者停滯[11,21]。國內有文獻報道，鐵沉積于下丘腦神經元可對地中海貧血患兒生長激素釋放產生影響，使患兒重組人生長激素釋放減少、延長高峰值時間，導致患兒無性發育或者發育延遲[22]。另有研究顯示，祛鐵治療有利于地中海貧血患兒的生長發育[23]，其原因可能是過量的鐵沉積于下丘腦垂體易引起重組人生長激素分泌紊亂，在早期可逆階段及時予以有效治療能減輕鐵毒性的作用。有研究指出，當SF水平處在1 000ng/mL以上，壓積紅細胞輸注≥120mL/kg時，應開始采取祛鐵治療[12]。目前我國《重型β地中海貧血的診斷和治療指南(2017年版)》[24]提出，血清SF水平>1 000ng/mL或輸血達到10～20次，開始予以祛鐵治療，且每3～6個月監測1次SF水平。可見，規范的輸血聯合祛鐵治療對地中海貧血患兒性發育具有必要性和重要意義。由于本研究樣本量較小，且該疾病分布有地域性，結果可能會產生一定偏倚，因此仍需更深入的研究予以證實。

綜上所述，地中海貧血患兒性發育現狀問題嚴峻，部分患兒存在無性發育情況，其中男性患兒多見。未規范輸血及祛鐵治療、SF水平高、IGFBP-3水平和Hb水平低均是影響地中海貧血患兒性發育的危險因素，臨床可根據相關影響因素及時給予患兒有效干預。