安羅替尼聯合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌效果及對腫瘤標志物水平影響

賈 瑞， 王 超， 李 健， 高 鯤

秦皇島市第一醫院 胸外科，河北 秦皇島 066000

肺腺癌是肺癌的一種，其發病率約占非小細胞肺癌的50%[1]，因早期臨床特征不明顯，導致大部分患者發現時已為晚期，治療存活率較低。肺腺癌的發生發展與多種細胞基因表達和生物過程相關，而基因的異常表達與多種酶活性、受體或離子通道等參與癌細胞增殖侵襲的功能過程相關[2]。目前，臨床上肺腺癌一線治療藥物為紫杉醇聯合卡鉑。由于紫杉醇和卡鉑具有一定的細胞毒性，且容易促成患者產生耐藥性，新的靶向藥物治療成為治療肺腺癌的研究熱點[3]。安羅替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要通過抑制相關信號通路，發揮抑制腫瘤血管生成和增殖信號傳導的作用[4]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、血清細胞角質片段19(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，Cyfra21-1)、神經元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)均是腫瘤標志物，能夠用于評價腫瘤的治療效果。本研究旨在探討安羅替尼聯合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的療效、不良反應，以及對術后腫瘤標志物水平的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1—12月秦皇島市第一醫院收治的126例晚期肺腺癌患者為研究對象。納入標準：符合《肺癌篩查與管理中國專家共識》的診斷標準[5]，即胸腔鏡下行淋巴結、胸膜和心包活檢或胸水、心包積液的細胞學檢測發現為肺癌，且臨床TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；首次接受抗腫瘤治療，并且全程未接受放射性治療；簽訂知情同意書且治療依從性較好，能夠配合完成全程研究；在術前接受過完整的血常規、心電圖、肝腎功能檢驗和胸部及轉移部位的影像學檢驗，臨床資料完整。排除標準：癌細胞向中樞神經系統擴散、轉移，造成患者精神意識障礙；合并心、肝、腎、腦部等重大器質性疾?。缓喜⒛δ苷系K；對紫杉醇、卡鉑、安羅替尼等治療藥物存在禁忌證。根據治療方法將患者分為常規組與觀察組，每組各63例。常規組中，男性34例，女性29例；年齡32～62歲，平均年齡(45.11±6.68)歲；TNM分期：Ⅲ期 43例，Ⅳ其20例。觀察組中，男性28例，女性35例；年齡29～62歲，平均年齡(46.71±6.98)歲；TNM分期：Ⅲ期45例，Ⅳ其18例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 常規組采用紫杉醇(海南中化聯合制藥工業股份有限公司，國藥準字H20057065)+卡鉑(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20059009)的一線治療方法：在治療前6 h、12 h時口服20 mg的地塞米松(廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469，規格0.75 mg)預防紫杉醇過敏。以紫杉醇(175 mg/m2)聯合卡鉑(用量以曲線下面積=6計算)，第1天靜脈滴注，治療21 d為1個療程，最少治療兩個療程。治療中，適當輔助止吐、抗感染、抑制胃酸分泌等治療。觀察組在常規組的基礎上聯合安羅替尼(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180002)治療：口服鹽酸安羅替尼膠囊12 mg，1次/d，早餐前口服。連續服藥2周，停藥1周，即3周(21 d)為1個療程，最少給藥兩個療程。服用過程中密切監測不良反應，并調整劑量，以使患者能夠耐受治療。第1次調整劑量：10 mg，1次/d，連服2周，停藥1周；第2次調整劑量：8 mg，1次/d，連服2周，停藥1周；如8 mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。

1.3 觀察指標 采用實體瘤的評價標準1.1(RECIST 1.1)評定療效[6]，包括完全緩解、部分緩解、穩定和進展，其中，進展為治療中出現耐藥反應。采用癌因性疲乏量表(cancer fatigue scale，CFS)評分評價患者的癌癥疲勞狀況[7]，包括軀體疲乏、情感疲乏和認知疲乏，分值0～60分，分數越高表明患者癌因性疲乏程度越高。采用雙抗夾心法(Elisa法)檢測VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平，采集患者治療前后的外周靜脈血，按照相應免疫試劑盒(均購自上海酶聯生物科技有限公司)的操作步驟進行，應用全自動電化學發光免疫分析儀(美國Beckman Coulter公司，型號UniCel DxI 800)檢測。采用美國國立癌癥研究所藥物毒副作用評價標準(NCICTC3.0)評定不良反應[8]，包括胃腸道反應、骨髓抑制、脫發、貧血。

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩定)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組療效比較 治療后，常規組完全緩解9例、部分緩解16例、穩定23例、進展15例，疾病控制率為76.19%(48/63)；觀察組完全緩解11例、部分緩解20例、穩定26例、進展6例，疾病控制率為90.48%(57/63)。觀察組的治療效果優于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組CFS評分比較 治療前，常規組、觀察組的CFS評分分別為(42.13±5.27)分、(43.11±5.09)分，組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組的CFS評分為(28.67±3.94)分，低于常規組的(31.24±4.34)分，差異有統計學意義(P<0.05)；且兩組治療后的CFS評分均低于各組治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平比較 治療前，兩組的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平均低于各組治療前，且觀察組的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平低于常規組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平比較

2.4 兩組不良反應發生率比較 治療后，常規組發生胃腸道反應7例、骨髓抑制8例、脫發9例、貧血9例，不良反應發生率為52.38%(33/63)；觀察組發生胃腸道反應4例、骨髓抑制5例、脫發6例、貧血5例，不良反應發生率為31.75%(20/63)。觀察組的不良反應發生率低于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

肺癌的發生發展機制復雜，涉及基因表達異常、新生血管形成、信號傳導異常等多環節的變化[9]。癌細胞增殖、分化、侵襲、轉移都由多種因子參與。VEGF能夠通過與受體結合，增加血管通透性，從而促進血管生長[10]，還能夠為癌細胞轉移提供新生血管和血液供應。因此，在癌癥發展過程中，VEGF常表現出異常升高的情況。細胞角質蛋白是一種中間絲蛋白，在上皮細胞的發生、分化、成熟過程中表達量升高，可通過組裝成為細胞內的中間纖維絲，參與細胞生命活動[11]。Cyfra21-1即細胞角蛋白19片段，當腫瘤細胞發生溶解或壞死時在人體液中釋放細胞角蛋白，因此，其在癌癥患者血清中含量升高[12]。CEA參與腫瘤分期過程，可促使正常細胞與腫瘤細胞結合和轉移，腫瘤分期越嚴重，CEA水平越高，患者生存時間越短[13]。有研究報道，CEA可間接反映患者的治療效果[14]。NSE是一種存在于人體神經細胞中的糖代謝酶，其血清水平在非小細胞肺癌中呈不同程度升高[15]，且其在非小細胞肺癌治療過程中可作為重要靶點，對改善晚期肺腺癌患者的預后具有重要作用。

安羅替尼是一種抗腫瘤血管生成藥物，可通過結合VEGF而阻斷其與受體結合，緩解異常腫瘤血管生長，并且能夠減小組織間壓隙力，促進抗腫瘤藥物發揮作用[16]；同時，還能逆轉腫瘤細胞耐藥，利于藥物增敏和減毒。本研究結果顯示，觀察組治療晚期肺腺癌的疾病控制率為90.18%，顯著高于常規組的76.19%，提示安羅替尼聯合紫杉醇+卡鉑能夠有效提高抗腫瘤藥物的治療效果，并減少耐藥發生。此外，安羅替尼作為新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，還可通過抑制VEGF的信號通路，拮抗腫瘤血管生成，抑制增殖信號傳導[17]。本研究結果顯示，治療后，觀察組的的VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平均低于常規組和治療前，這提示，一方面安羅替尼能夠遏制肺腺癌的發展；另一方面安羅替尼可能存在多靶點作用機制，能夠有效阻斷腫瘤細胞內部多個信號傳導通路，從而降低VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE水平的表達。腫瘤標志物水平表達的改變可能是肺腺癌化療產生高耐藥性的作用位點，也是肺腺癌患者化療療效的預測因子。

有研究報道，晚期肺腺癌患者常表現出身體疲乏、情緒低落等狀況，影響預后[18]。CFS是臨床上較為常用的評價癌因性疲勞的量表，能夠評價治療效果。本研究結果顯示，治療后，觀察組的CFS評分低于常規組，表明安羅替尼聯合紫杉醇+卡鉑能夠降低肺腺癌患者的癌因性疲勞，其原因可能為安羅替尼可提高治療效果，從根源上幫助患者降低癌因性疲勞。本研究結果還發現，觀察組的不良反應發生率為31.75%，低于常規組的52.38%，提示安羅替尼能夠減輕紫杉醇和卡鉑治療的細胞毒性，使患者易于接受。

綜上所述，安羅替尼聯合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌療效較好，可改善患者的癌因性疲乏，降低VEGF、CEA、Cyfra21-1、NSE表達水平，減少不良反應發生率，提高紫杉醇+卡鉑治療的耐受性。但本研究仍存在一定不足：納入樣本量較小、研究時間短，結果可能存在一定偏差，需要后續擴大樣本容量，保證其準確性。