11C-PIB PET在監測阿爾茨海默病患者淀粉樣蛋白沉積中應用價值研究

郭 佳， 戴盈欣， 石慶學， 吳銳先， 陳宇峰， 張國旭， 王治國

北部戰區總醫院 核醫學科，遼寧 沈陽 110016

阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)是常見的腦神經退行性疾病之一，起病隱襲，β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積形成的老年斑是AD的特征性病理改變，發生在AD病變的早期階段[1]。早在1991年，Braak等[2]使用死后腦組織描述了淀粉樣沉積(淀粉樣斑塊)和神經纖維纏結在AD多個階段的病理分布區域演變。PIB與淀粉樣蛋白具有足夠高的親和力，可以在PET中檢測到。PIB能夠穿過血腦屏障，并從正常腦組織中清除。11C-PIB作為Aβ特異性分子探針，在監測腦內纖維狀Aβ變化方面具有無創、實時、可定量等優勢，為腦內Aβ沉積檢測提供可能[3]。Klunk等[4]研究報道，與健康對照組比較，AD患者額葉和顳頂葉相關皮質和紋狀體區域11C-PIB滯留更多。2010年的AD診斷標準提出，AD是一個連續進展的疾病譜，分為臨床前期AD、AD型輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)及AD型癡呆[5]。目前，由于缺乏評價AD的特異性生物學標志物，臨床上還不能真正做到對AD的早期診斷，無法將AD的病程控制在預防階段。本研究旨在探討11C-PIB PET在監測AD患者淀粉樣蛋白沉積中的應用價值。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析北部戰區總醫院2018—2021年收治的9例疑似未確診AD者的臨床資料。納入標準：首次看診時簡易智力狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)評分為20～28分；存在主觀認知障礙；按照臨床治療常規接受或未接受相應治療；在我院進行至少2次11C-PIB PET及臨床隨訪；隨訪中MMSE評分較前顯著降低。排除標準：經系統檢查后排除腦血管性病變，無大面積梗塞灶；患有其他腦部器質性病變。9例疑似未確診AD者中，男性7例，女性2例；年齡57～82歲，平均年齡(67.3±10.2)歲；受教育時長9～16年，平均(12.6±4.1)年。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 儀器設備11C由GE MINItrace回旋加速器生產，并由Tracerlab FXc合成器合成為11C-PIB，正電子掃描顯像由GE Discovery PET/CT完成。

1.3 PET掃描方法 受試者平臥于檢查床，將腦部置于頭托并加以固定。靜脈注射11C-PIB(666～740 MBq)后立即行動態PET掃描。采用3D模式連續釆集60 min，經迭代重建(FORE-Iterative)法得到12幀圖像，即(5×120)s、(4×300)s、(3×600)s。PET掃描參數：3D模式，能量窗上限650 Mev、下限300 Mev，軸向視野15.2 cm，層間隔4.25 mm，層厚5 mm，掃描范圍從顱頂至顱底，矩陣128×128。CT掃描參數：峰值電壓140 Kev，電流120 mA，螺旋掃描，速度0.8 s/周，床速15 mm/周，螺距6∶1，釆用標準方法重建得到CT圖像，矩陣512×512。

1.4 圖像處理 由2名核醫學醫師分別獨立完成PET圖像閱片工作，分析PIB在腦內分布特點。PIB視覺分析釆用第11幀(40～50 min)圖像，此時，PIB在不同腦區攝取情況對比明顯。視覺分析的內容包括是否有腦萎縮，大腦皮層放射性的整體分布是否均勻，各腦葉(額葉、頂葉、顳葉、枕葉)皮層、部分皮層下結構(丘腦、腦干)及小腦半球的放射性分布是否均勻、對稱等。結果以2名醫師取得的一致意見為準。

2 結果

首次測評MMSE評分為(26.2±2.7)分，隨訪測評MMSE評分為(18.4±3.2)分，差異有統計學意義(P<0.05)。額葉、楔前葉、后扣帶回的隨訪測評PIB最大標準攝取值高于首次測評，枕葉、丘腦的隨訪測評PIB最大標準攝取值低于首次測評，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。MMSE評分與額葉、楔前葉、后扣帶回的PIB攝取呈負相關(r=-0.413、-0.541、-0.575，P<0.05)，與枕葉、丘腦的PIB攝取呈正相關(r=0.372、0.394，P<0.05)。首次11C-PIB PET顯示，大腦皮層(尤其是顳葉皮層)、丘腦、小腦可見彌漫性PIB攝取，而皮層下結構未見明顯的PIB滯留；隨訪11C-PIB PET顯示，雙側額葉、頂葉、楔前葉、顳葉外側皮層、紋狀體、后扣帶回的PIB放射性攝取增高，大部分區域呈對稱性，皮層下結構也可見部分PIB攝取，小腦皮層未見明顯PIB攝取。見圖1～2。

表1 9例受檢者不同位置PIB最大標準攝取值比較

圖1 11C-PIB PET首次和隨訪圖像(a～b.首次11C-PIB PET顯示，大腦皮層及小腦輕度彌漫性PIB攝取；c～d.隨訪11C-PIB PET顯示，PIB沉積更加彌漫，且灰白質界限不清，呈現“平原征”)

圖2 11C-PIB PET首次和隨訪圖像(a～f.首次11C-PIB PET顯示，枕葉、小腦11C-PIB放射性攝取彌漫性增高；g～l.隨訪11C-PIB PET顯示，楔前葉11C-PIB攝取增高，枕葉、小腦11C-PIB攝取相對減低)

3 討論

AD是中樞神經系統退行性疾病，起病隱襲，且呈進行性發展，在疾病的不同階段，患者的臨床表現也不相同，目前，臨床上缺乏客觀的AD特異性生物學標志物，主要依靠患者的臨床癥狀、神經心理學檢査量表及常規影像學進行綜合診斷，最終確診需要從組織活檢或尸檢病理中獲得。

AD有兩大病理學特征，一是位于細胞外由淀粉樣蛋白組成的老年斑，二是位于細胞內由過度磷酸化的Tau蛋白組成的神經纖維纏結[6]。Aβ纖維在腦內沉積后具有神經毒性，可引發系列而復雜的反應，其中主要包括突觸的變化、Tau蛋白磷酸化、遞質丟失、神經膠質增生和炎癥反應等[7]。這些反應可以導致斑塊形成、神經纖維纏結，從而造成神經元的變性和功能障礙，甚至死亡，最終導致AD發生[8]。有研究報道，AD組患者腦脊液中Aβ42表達水平和Aβ42/Aβ4G比例均顯著低于對照組，且此表現發生在臨床癡呆癥狀出現之前，因此，可以作為正常老年人認知功能減退的預測因子[9]。但是，腦脊液檢查只能分析大腦總體水平上Aβ的變化[10]，對不同時期AD的Aβ水平變化的監測目前尚無定論。自淀粉樣蛋白特異性示蹤劑11C-PIB由美國匹茲堡大學研發、命名并首次應用于人類以來，其在全世界范圍內得到了廣泛的認可及應用[11-12]。PET具有無創、在體、實時及定量檢測腦內淀粉樣斑塊的優勢，為AD的發病機制研究、適應證人群篩選及臨床效果評估提供有力幫助[13-14]。在對11C-PIB PET圖像的分析中，視覺分析方法簡單且常用，適用于臨床日常工作，憑借對圖像中部位放射性攝取程度判讀陰性或陽性。

本研究中，9例受檢者疑似AD，但11C-PIB PET認為當時狀態符合MCI診斷，尚未進入AD階段。在隨訪過程中，疾病緩慢進展，11C-PIB PET結果及MMSE評分均發生了顯著變化，且PIB最大標準攝取值與MMSE評分具有顯著相關性，與既往研究[15]結果一致。

綜上所述，11C-PIB PET能夠早期警示AD患者的認知狀態，并對疾病進展情況進行判斷，可以作為臨床診斷、早期采取干預措施的影像學參考。