給“大腦”繪制一個清晰可見的“地圖”

文 駱清銘

2021年，國際權威期刊《科學》（Science）發布125個最前沿的科學問題，其中有22個問題與腦科學相關。大腦是人體最重要的器官，也可能是宇宙間最復雜的物體。大約1000億個神經元在人類的大腦中互相連接，構成一個復雜的網絡，指揮著思維和行動，而我們對這個神秘的網絡卻知之甚少?，F在國際上最大的神經元形態學數據庫，一共也只收錄了18萬個神經元的數據。

科技界普遍認為，腦科學是理解自然和人類本身的“終極疆域”。我們該怎樣進入大腦這個復雜而神秘的世界？能否為大腦繪制一張清晰的“地圖”，給探索大腦奧秘指引方向？破解大腦之謎將會如何造福人類？

繪制“大腦地圖”是世紀難題

人類對腦的認識，經歷了一個漫長的過程。在古代，由于沒有合適的監測手段，很多認識主要靠主觀臆測，并不全面。1906年諾貝爾生理學或醫學獎授予了兩位神經科學家——高爾基和卡哈爾。他們的工作，被稱為是現代神經科學的起點，標志著現代神經科學的誕生。

神經元是大腦最基本的組成單元，類型豐富多樣，它的軸突就像森林中的藤蔓，縱橫交錯，神經元通過軸突將信號長程投射到不同腦區，對大腦中的信息交流起著至關重要的作用，擁有不同投射模式的神經元參與著不同的腦功能。要了解大腦的工作原理，就必須弄清楚這些神經網絡是如何構成，如何連接的。因此，繪制高分辨率的大腦連接圖譜，也就是高清“大腦地圖”，就成為腦科學研究的必然選擇。

為揭開大腦的奧秘，科學家們從未放棄給大腦繪制“地圖”，但人腦的復雜程度超乎想象，要想清楚地分辨出單個神經元，并捋清楚它們之間的連接方式，是一項極其艱巨的工程。這相當于給一個擁有千億棵樹木的巨大森林拍攝超精細的三維立體照片——既要能看全整個森林，又要能看見每一棵樹，甚至還要能看清楚每一根樹枝和每一片樹葉。只有突破了成像過程中的技術問題，才能真正通過顯微照片，看得見、看得清大腦的微觀結構。

我帶領的團隊，過去20多年一直在致力于繪制“大腦地圖”的工作，這里面涉及樣本的標記和處理，涉及成像，也涉及大數據的處理。2000年的時候，我們就開始這方面的工作，做了差不多10年，發展了第一代成像的成套技術——顯微光學切片斷層成像系統。說得通俗一點，就是用一個相機對腦子進行三維成像，在世界上第一次實現了可以分辨出每一個神經元的成像技術。

“大腦地圖”可以幫我們深入了解阿爾茨海默病等腦疾病

2022年3月31日，《自然神經科學》期刊以封面文章的形式在線發表了題為《小鼠前額葉單神經元投射圖譜》的研究論文，這項研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心嚴軍研究組、徐寧龍研究組與華中科技大學蘇州腦空間信息研究院、武漢光電國家研究中心龔輝團隊合作完成。相關研究在國際介觀圖譜領域率先重構了小鼠前額葉皮層6357個單神經元全腦投射圖譜，建立了國際上最大的小鼠全腦介觀神經連接圖譜數據庫；首次發現小鼠前額葉皮層中存在64類神經元投射亞型，揭示了其空間分布規律，闡明了前額葉內部模塊化的連接網絡和等級結構、神經元轉錄組亞型與投射亞型的對應關系，從而揭示了前額葉皮層內部連接和外部投射的規律，并提出了前額葉皮層可能的工作模型。

這一研究不僅為深入研究高級認知功能的神經機制奠定了結構基礎，也為研究全腦介觀神經連接圖譜提供了重要的技術支撐。這一系列的技術，在國際上引起了同行的重視，很多著名的實驗室都來尋求合作，包括美國的腦計劃，把樣本寄到中國來，然后我們對這些樣本進行成像，讓大家共享這些數據。后來我們又發展了能夠對獼猴的腦子進行成像的技術，因為獼猴腦子的體積大概是鼠腦的200倍，現在也取得了一定的成果。當然我們也深知，真要做人腦圖譜，還有相當的距離。

腦科學如何為“健康中國”服務

在我國，腦科學的一項重大應用是為“健康中國”服務。根據世界衛生組織的統計，包括各種神經類和精神類疾病在內的腦相關疾病，是所有疾病中社會負擔最重的，超過了心血管疾病，也超過了癌癥。如果可以清晰地知道大腦的結構是什么，它是如何工作的，就可以在重大腦疾病的診斷和干預上提前發力，減輕腦疾病帶來的社會負擔。除此之外，模擬大腦，創造出具備人工智能的機器，甚至搭建人腦與機器交流、融合的平臺，這些都是未來腦科學研究的重要目標，而“大腦地圖”將在其中發揮怎樣的作用？

腦科學是理解自然和人類本身的“終極疆域”

腦疾病治療可以依賴精準的“大腦地圖”。比方說像癲癇、帕金森綜合征這些重大的腦疾病，被認為是與腦子里某些特定的神經環路出問題有關系。如果知道問題出在哪里，就可能去阻斷它，或者對它進行修復，對于治療疾病很有幫助。事實上，現在臨床醫學也在發展類似的技術，比方說深部腦刺激等。

腦血管圖譜為腦疾病治療服務。從臨床的角度，如果建立了毛細血管水平的、全腦的血管圖譜，然后對它們進行定量分析，就能夠評估這些血管，哪個地方狹窄了，或者哪個地方發生栓塞了，不管對于研究治療藥物，還是做手術，都有非常重要的意義。比如在腦外科手術的過程中，如果知道腦血管圖譜，就可以實現更加精準的手術。

“大腦地圖”幫我們深入了解阿爾茨海默病。大家都很關心的一個問題：阿爾茨海默病是血管先出問題，還是神經先出問題。阿爾茨海默病患者有一個Aβ斑塊淀粉樣沉積，如果利用傳統的手段，由于分辨率不夠，或者是說成像范圍有限，能夠獲取到信息的時候往往是疾病的晚期了，我們在這方面也做了一些基礎性的工作，期待未來能夠為藥物研發和臨床治療提供更加切實可行的方案。

類腦智能可以從“大腦地圖”中獲取靈感。這些年，大家特別關注類腦智能，也就是計算機怎樣像人一樣思考。事實上在計算機發展的早期，無論是圖靈還是馮·諾伊曼，他們就已經在思考這個問題?，F在計算機的二進制0和1，實際上對應的是神經元靜息和興奮的狀態，這些靈感受到了腦科學的啟發。這也是為什么現在大家一直非常關注類腦智能，人們很希望通過對大腦進一步的認識，能夠設計一些和腦的思維模式、信息處理模式更接近的方式，用于發展新一代的類腦計算機。

弄清神經元為類腦智能算法提供幫助。在美國腦計劃里，有一個工作叫作“BICCN”，它的核心任務是對腦子里的神經元進行普查，搞清到底有多少個神經元，然后對它們進行分型。這些基礎性的數據，所有單神經元形態方面的工作，都是在我的實驗室做的。把這些形態搞清楚了，一方面對于疾病診斷治療能夠提供一些重要的知識，另一方面了解這些神經元所組成的網絡，有助于未來去進一步優化人工智能、類腦智能的一些算法，對于未來發展智能技術，具有非常重要的意義。其實無論是美國的腦計劃，還是歐盟的腦計劃，這都是他們的重要目標之一。

繪制“大腦地圖”是重大科學工程。我們深知，要繪制一張真正高質量的“大腦地圖”，是一項非常重大的科學工程?？茖W界一直孜孜以求，想把這個地圖繪制出來，確實難度太大。美國有一個實驗室，現在花了16年的時間，收錄了18萬個神經元的數據，但距離人腦上千億的神經元還差得很遠。正因為如此，現在繪制“大腦地圖”，是世界各國競相角逐的一個前沿領域，大家在這方面競爭非常激烈，我個人認為繪制“大腦地圖”是一個勢在必行的大科學工程。

理想的“大腦地圖”，腦連接圖譜到底應該是什么樣？應該包括這幾個方面：

第一，要達到介觀的分辨水平。介觀就是能夠分辨出每一根神經元、每一條毛細血管，從物理的尺度，一般就是微米、亞微米的水平。

第二，要繪制“大腦地圖”，必須是全景的。

第三，要有精準的定位。

第四，要有特異性。

當然，更進一步是能夠把時間動力學特征描繪出來，那就非常有意義了。事實上現在很多研究表明，特定的腦功能會對應特定的腦網絡。雖然腦的連接和活動，它的時間空間都在不斷地演化，能量和信息也是高度耦合的，這對解析工作帶來了很大的挑戰。但還是有理由相信，如果理解了最基本的連接圖譜，就打下了一個非常好的基礎。當然在這個過程中，如果把組學的一些信息，比如現在很熱門的像轉錄組、蛋白組、代謝組，把這些信息加上去，當然就更好。經過了多年的努力，我提出了一個新型的交叉學科——腦空間信息學。所謂腦空間信息學，就是去示蹤、測量、分析、處理和呈現具有明確空間定位信息的全腦三維時空信息數據，是一門綜合集成的學科。

我呼吁全社會能夠更加重視和支持原創性的基礎研究，也呼吁大家更加重視新技術、新方法的研究。當前美國、歐盟和中國，都相繼啟動了腦科學研究計劃，還有很多發達國家和國際組織，也充分認識到了腦科學研究的重要性，大家都在努力去爭搶國際競爭的技術制高點，中國的科學家也完全有能力在腦科學與類腦研究，特別是“大腦地圖”的繪制方面，搶占技術的制高點。