新藥創制

強效鎮痛藥芬太尼和嗎啡作用機理的結構基礎

中國科學院上海藥物研究所徐華強/莊友文團隊、謝欣團隊和王明偉團隊等合作解析并報道了芬太尼、嗎啡等阿片類鎮痛藥物分別激活μ型阿片受體（μOR）的高分辨率三維結構，首次揭示了芬太尼和嗎啡識別并激活μOR的作用機制。相關成果發表于《細胞》（Cell）。文章結合多種細胞水平功能分析和分子動力學模擬等方法，闡明了芬太尼系列衍生物與藥靶μOR相互作用的構效關系以及μOR介導阻遏蛋白（Arrestin）信號的關鍵結構基礎等，系統地發掘和深化了對于μOR信號傳導調控機理的理解和認識，為推動開發新型高效低毒的阿片類鎮痛藥物指明了方向。

不同化學結構阿片類藥物結合人源μOR的結構（中國科學院上海藥物研究所網站）

無定型固體分散體制劑工作的新機制和設計原則

清華大學藥學院錢鋒課題組和德國拜耳制藥公司的研發人員聯合開展研究，發現防水的藥物-聚合物相互作用有助于非洛地平無定型固體分散體在溶出過程中形成納米物質。相關成果發表于《分子藥劑學》（Molecular Pharmaceutics）。“防水”的藥物-高分子相互作用是溶出過程中納米物質形成的原因。這一研究在無定型固體分散體技術（Amorphous Solid Dispersion，ASD）制劑應用領域具有重要的應用：這一機制直接將納米物質的形成與高分子的選擇聯系起來，提供了納米物質產生的直接物理化學機理，還提出了一種設計ASD處方以優化藥物溶出和口服生物利用度的潛在方法。

發現靶向PD-L1的CSR提升CAR-T細胞療效的分子機制

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬課題組開展了提升CAR-T細胞療法的抗腫瘤活性研究。相關成果發表于《自然·通訊》（Nature Communications）。近年來，嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法在血液惡性腫瘤領域中取得了突破性的療效，而其在實體腫瘤患者中的療效仍不理想。實體腫瘤細胞表達PD-L1等抑制性分子，與CAR-T細胞表面PD-1結合，致使CAR-T細胞功能受到抑制，這是CAR-T細胞在實體腫瘤患者中療效不佳的重要原因之一。因此，科研團隊靶向設計了PD-L1的嵌合轉換型受體（CSR）分子CARP，其不含CD3ζ鏈，因而CARP-T細胞不具有腫瘤殺傷活性。

KRAS-G4與小分子化合物結合研究

中國藥科大學中藥學院孔令義教授/王凱波研究員團隊發現了DNA G－四鏈體結構（KRAS-G4）與天然產物小檗堿和黃連堿結合的復合物結構，為研發以KRAS-G4為靶點的小分子藥物提供了重要的理論依據和物質基礎。相關成果發表于《自然·通訊》（Nature Communications）。突變和過表達KRAS蛋白，引起癌細胞異常增殖、分化、遷移、存活和多藥耐藥性等問題，是抗癌藥物研發的重要靶點和研究熱點。研究發現，KRAS癌基因的啟動子區域含有一段富含鳥嘌呤的DNA序列，在生理條件下，可以形成KRAS-G4。KRAS-G4對KRAS基因的表達具有調控作用，且可作為小分子化合物的作用靶點。

開發m6A單堿基定量測序檢測方法

北京大學藥學院化學生物學系和天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室王晶研究員課題組聯合北京大學生命科學學院伊成器教授課題組展示了GLORI技術高靈敏度、高特異性的無偏好單堿基絕對定量檢測m6A的特性，攻克了當下m6A定量測序技術的瓶頸。相關成果發表于《自然·生物技術》（Nature Biotechnology）。m6A指的是高等真核生物mRNA內部含量最豐富的修飾。研發團隊將新開發的m6A檢測技術命名為“GLORI”，突破了相關技術的局限性，首次實現了真正意義的高效率、高靈敏度、高特異性、無偏好單堿基m6A位點檢測，并對m6A位點的修飾水平進行絕對定量。

GLORI的檢測原理（圖片來源于北京大學新聞網）

烯胺酮的γ-C(sp3)-H官能團化研究

中國科學院昆明植物研究所研究員黎勝紅專題組開展了非金屬催化烯胺酮與雜環硫酚的區域選擇性交叉偶聯脫氫反應研究。相關成果發表于《有機化學通訊》（Organic Letters）。烯胺酮（Enaminones）是一類重要的功能性烯烴，因兼具烯胺的親核性和烯酮的親電性，常用于合成含氮單雜環類化合物。其作為潛在的藥物合成中間體，也是許多藥理活性化合物的重要構件。交叉脫氫偶聯（Cross-Dehydrogenative-Coupling，CDC）反應是直接構建碳-碳鍵或碳-雜鍵的理想策略，這個策略無須預先官能團化且副產物只有氫氣或水，具有合成簡便、綠色環保等優點。文章系統報道了首次實現烯胺酮γ-C(sp3)-H鍵的直接官能團化的相關成果。

基于大腦中縫背核SERT-nNOS蛋白耦聯靶點設計快速抗抑郁藥

南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室、藥學院周其岡、朱東亞、厲廷有團隊開展了新型抗抑郁藥物及其作用機制研究。相關成果發表于《科學》（Science）。研究發現了位于中縫背核區的5-羥色胺轉運體與神經元型一氧化氮合酶耦聯靶點（SERTnNOS）。解開SERT-nNOS耦聯，能不依賴于5-羥色胺自身受體脫敏，發揮快速抗抑郁作用。這一全新快速抗抑郁靶點的發現，對抑郁癥經典假說“單胺理論”具有革新意義。基于上述發現，研究團隊合成了一種快速起效抗抑郁先導化合物“ZZL-7”，研究表明ZZL-7在注射2小時后即可發揮抗抑郁作用，且無氯胺酮等其他快速抗抑郁藥品的毒副作用，適合廣泛應用。

快速診斷猴痘病毒感染的新型檢測方法

中國科學院上海巴斯德研究所研究員尼古拉斯·伯塞特（Nicolas Berthet）、王頌基等開發了3種快速診斷檢測猴痘病毒（Monkeypox Virus, MPXV）的方法。相關成果發表于《病毒》（viruses）。MPXV是一種常被忽視的熱帶病原體，屬于正痘屬痘病毒科的雙鏈DNA病毒，正痘病毒還包括已知的天花病毒（Variola virus，VARV）和痘苗病毒（Vaccinia virus，VACV）。自2022年5月以來，除非洲病毒流行區外，歐洲、北美和南美洲也相繼報告了MPXV的暴發情況。這次全球范圍內猴痘的流行加快了人們對MPXV的研究。新開發的檢測方法可在20至30分鐘內產生可靠的熒光或橫向流動結果，并可直接通過肉眼觀察判斷結果。