中醫藥治療耐藥菌感染組方用藥規律的數據挖掘分析*

張米镎 連 博 張淑文 郭玉紅 徐霄龍 劉清泉 ，4△

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010；3.北京市中醫研究所，北京 100010；4.中醫感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室，北京 100010）

抗生素在感染性疾病的治療中具有重要意義。微生物在正常進化過程中會產生耐藥性，但抗生素的不規范使用甚至濫用會對微生物產生選擇性壓力，加速了耐藥菌的形成［1］。細菌耐藥性縮窄了臨床抗菌藥物的選擇范圍，甚至面臨無藥可用的窘境，從而增加了臨床治療感染性疾病的難度，亦使多重耐藥菌傳播、流行和變異的機會增加，給院內感染防治帶來嚴峻考驗，直接威脅患者身體健康，且抗生素更新換代的速度遠不及細菌產生耐藥性，這就使得細菌耐藥狀況異常嚴峻，控制亦頗為棘手。為此，全球各國針對遏制抗菌藥物耐藥性提出了各種策略，不斷探索新的解決思路［2］。中醫藥治療感染性疾病采用中藥及復方，其成分復雜、作用靶點多、抗菌譜廣，很少有細菌對其產生耐藥。因此，中醫中藥在治療難治性感染尤其耐藥菌感染方面具其獨特優勢，可延緩甚至逆轉細菌耐藥性的發生［3-4］。本研究通過數據挖掘中藥復方治療耐藥菌感染的數據，歸納、整理其用藥經驗，探尋其規律，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中文科技期刊數據庫（VIP）以及中國生物醫學文獻數據庫（CBM）中收錄的中醫藥治療細菌耐藥的相關文獻，見圖1。1）文獻納入標準：中醫或中西醫結合治療成人耐藥菌感染的臨床研究者；中醫治療耐藥菌感染的個人經驗總結者；中醫治療耐藥菌感染的醫案醫話者；組方符合中醫理論、藥味完整、診斷明確者；文獻中明確指出方劑可有效治療耐藥菌感染者。2）文獻排除標準：使用單味藥、中藥活性成分、中成藥研究者；針灸、推拿、外用等方法治療者；文獻綜述、觀察性研究、實驗研究等研究者；方劑組成相同或極為相近者；重復發表者。

圖1 文獻篩選流程圖

1.2 檢索策略 文獻檢索時限為其建庫至2020年12月。檢索詞為“細菌耐藥”“耐藥菌”“多重耐藥菌”“中醫”“中藥”“中醫藥”。主題詞與自由詞結合。如中國知網數據庫檢索策略為（主題=細菌耐藥+耐藥菌+多重耐藥菌）AND（主題=中醫+中藥+中醫藥）。

1.3 文獻篩取 依據納入、排除標準及檢索策略進行文獻篩選。首先對文獻題目和摘要進行閱讀，初步去除不符合標準和重復發表文獻；其次通讀全文，剔除方劑信息不完整和方劑組成相同或極為相近的文獻。最終共計納入文獻89篇，納入文獻中基本方，舍去加減方，最終獲得復方106首，具體篩選流程見圖1。應用Excel 2016建立數據庫，對納入研究的文獻進行數據提取（年份、作者、耐藥菌名稱、方劑名稱、方劑組成）。

1.4 數據規范 參照《中華人民共和國藥典》［5］《中華本草》［6］《中藥學》［7］對本研究納入的方劑中的中藥名稱規范化處理，如“生米仁”錄為“薏苡仁”，“雙花”錄為“金銀花”，“云苓”錄為“茯苓”，“生甘草”錄為“甘草”等。雙人錄入數據，完成后交叉核對，若有不一致則討論解決，以確保數據的準確性。

1.5 數據挖掘 應用Excel 2016進行頻數分析；使用IBM SPSS Modeler 18.0對藥物進行關聯分析；采用SPSS25.0軟件進行聚類分析。1）描述性分析：計算每味藥物的使用頻次。按照每味中藥頻數從高到低依次排列。每味中藥用藥次數除以處方總數即為該藥用藥頻率。2）關聯規則分析：應用關聯規則探索復方配伍規律。以10%為最小支持度、75%為最小置信度分析藥物間關聯規則，并進行復雜網絡展示。關聯規則表示為“前項→后項”。3）聚類分析：對頻次≥15次的藥物進行聚類分析，變量間相似性測度使用Pearson相關系數。通過系統聚類法將相似度較高者歸為一類，把相互疏遠者則歸為不同類型。

2 結果

2.1 描述性分析 見表1。106首治療耐藥菌感染復方中共計228味中藥，總頻次為1 166次。中藥以頻數從大到小排序，其中頻次≥15的中藥共22味，累計頻次491次，依次為茯苓、甘草、白術、黃芩、黃芪、炙甘草、陳皮、黨參、麥冬、當歸、黃連、桔梗、赤芍、魚腥草、柴胡、大黃、石膏、薏苡仁、半夏、金銀花、山藥、生地黃。

表1 高頻藥物統計表（頻次≥15，n=106）

2.2 關聯規則分析 見圖2、表2。應用Apriori算法對106個復方的中藥進行關聯規則分析，設定最低支持度為10%、最小置信度為75%，最大前項數設為2，分析藥物間關聯規則，并進行復雜網絡展示。共計11個關聯規則。

表2 關聯規則分析（支持度≥10%，置信度≥75%）

圖2 106個中藥復方復雜網絡統計圖

2.3 聚類分析 見圖3，表3。將使用頻次≥15的22味中藥進行聚類分析，以樹狀圖進行展示，選用Pearson相關系數進行分析。將22味中藥分為4類。

表3 核心藥物聚類分析結果統計表

圖3 22味中藥的聚類分析樹狀圖

3 討 論

抗菌藥物的發展和細菌耐藥性的研究在感染性疾病的治療和控制中是一個永恒的主題。在目前臨床環境下，抗生素的濫用對細菌產生了強烈的選擇壓力，同時也促進了耐藥菌株的產生，導致了耐藥危機。耐藥菌感染與敏感細菌引起的感染相比，可用的治療選擇減少，發病率和死亡率顯著升高。因此，科學控制細菌耐藥性的產生，有效地治療耐藥菌引起的感染顯得非常重要。

中醫古籍無耐藥菌感染的記載，但近年來對耐藥菌感染的病因病機認識有了一些新的進展。研究表明，耐藥菌感染是以虛實夾雜證和虛證為主，實證占比較少［8-9］。劉清泉教授認為耐藥菌感染的核心病機總結為正氣不足，邪毒內伏，在正氣不足情況下耐藥菌伺機而作［10］，與正氣不足相伴隨的是耐藥菌致病力更強，邪盛正虛之下，疾病不斷發生演變，逐漸加重［11］。對于耐藥菌感染的具體證候而言，多重耐藥菌性肺部感染中的主要證候要素為氣虛、陰虛、痰濁、火熱及瘀血［9］。另一項回顧性分析也表明，耐藥菌感染的中醫臨床證候中，虛證最常見的是氣虛和陰虛，實證最常見的是痰濁和瘀血，其中以氣虛和痰濁最為常見［8］。同時耐藥肺結核的中醫證素判定位于前3的是陰虛、氣虛、痰濁［12］。顯然，肺部耐藥菌感染的病因不外乎虛、熱、痰、瘀［13］，基本中醫病機是圍繞正虛為本，邪實為標而變化的。故在臨床治療中不可一味清熱解毒，應率先扶助正氣（主要包括益氣、養陰），然后在正氣充足基礎上托毒透邪外出（祛邪主要有清熱解毒、活血化瘀、理氣化痰等）［10，14］。

本研究通過挖掘106首復方中的228味藥的頻次統計可知，單味使用頻次≥15的藥物有茯苓、甘草、白術、黃芩、黃芪、炙甘草、陳皮、黨參、麥冬、當歸、黃連、桔梗、赤芍等22種，顯然這些高頻藥為治療耐藥菌感染的核心藥物；藥類以補氣藥、養陰藥、清熱藥、活血藥、化痰藥為多見。上述結果提示，目前文獻中治療耐藥菌感染的原則以扶正祛邪為主，補氣健脾養陰的基礎上兼以清熱解毒、活血化瘀、理氣化痰，與疾病的病機及證候特點相符。

關聯規則分析是近年來研究中藥組方配伍的常用分析方法，對于中醫藥數據挖掘及總結臨床用藥經驗具有重要意義［15］。本研究采用關聯規則分析挖掘方藥中的潛在聯系，結果示文獻中用于治療耐藥菌感染的藥對有4個，藥組有7個，其中大部分都是補虛藥黨參、黃芪、山藥、甘草與利水滲濕藥茯苓之間的配伍變化，不難看出此即“四君子湯”的組方變化。此外，還有大黃、黃芩相使為用，大黃瀉下攻積、瀉火解毒、活血祛瘀、清瀉濕熱；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒、止血，二藥合用清瀉之力增強。將增益按照從高到低排列，可以發現增益最高的是藥組中黨參、茯苓→白術，其次是藥對中大黃→黃芩，可見本病是立足于虛證（尤其氣虛）作為核心病機，故以四君子湯為基礎，旨在益氣健脾以治本，且注重清熱解毒而祛除實邪以治標。

聚類分析是按照事物本身潛在的特性來研究對象分類的方法［16］。本研究結果示22味高頻藥物聚為4類。第一類即為六君子湯，意在益氣健脾、燥濕化痰。第二類中薏苡仁與山藥合用健脾、厚胃腸、補肺，脾胃乃后天之本、氣血生化之源，再次體現了治療本病以補虛為本；麥冬、生地黃合用可清熱養陰，既有補虛之意又有清熱之圖；桔梗、甘草即《傷寒論》中桔梗湯，桔梗宣肺、利咽、祛痰、排膿，甘草生用清火解毒，共奏宣肺利咽、清熱解毒之功。第三類中，黃芪、當歸、金銀花是劉清泉教授治療耐藥菌感染的經驗方“芪歸銀方”中的主藥，尤其是治療多重耐藥的銅綠假單胞菌，在臨床和基礎實驗中都取得良好的療效［17-19］。柴胡疏泄肝膽，解肌散熱，《神農本草經》中稱柴胡能“推陳致新”；赤芍清熱涼血，活血祛瘀，兩藥相合既能清熱，尚可疏調氣血。第四類中黃芩、黃連、大黃、魚腥草、石膏聚為一類，一派清熱解毒，是由《傷寒論》中大黃黃連瀉心湯化裁而來，有研究發現該方在體外可抑制耐藥金黃色葡萄球菌活性［20］。此4類藥物組合從不同角度出發，本病治療可從補氣養陰、健脾化痰、清熱解毒、活血化瘀等方面論治，符合虛實夾雜，以虛為主的臨床特點。

由于中醫方劑理論體系繁雜、信息海量，很多潛藏在文獻中的規律很難通過肉眼直觀識別。本文基于數據挖掘的優勢，將CNKI、Wanfang Data、VIP以及CBM數據庫中收錄的中醫藥治療細菌耐藥的相關文獻進行了梳理和可視化，所得結果較為符合現代醫家對于耐藥菌感染病機、證候特點及治法用藥的認識，可為進一步探索臨床中醫藥治療耐藥菌感染提供參考。