沉香中倍半萜類化合物與生物活性研究進展及其質(zhì)量標志物預測分析

王云云，侯文成，魏建和，劉洋洋*

沉香中倍半萜類化合物與生物活性研究進展及其質(zhì)量標志物預測分析

王云云1, 2，侯文成2，魏建和1, 2，劉洋洋1, 2*

1. 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院藥用植物研究所，中草藥物質(zhì)基礎與資源利用教育部重點實驗室，瀕危藥材繁育國家工程實驗室，北京 100193 2. 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院藥用植物研究所海南分所，海南省南藥資源保護與開發(fā)重點實驗室，國家中醫(yī)藥管理局沉香可持續(xù)利用重點研究室，海南 海口 570311

沉香為名貴藥材和香料，倍半萜類化合物是沉香的特征成分和主要活性成分，根據(jù)其分子骨架可將沉香倍半萜類化合物分為8類。系統(tǒng)地總結(jié)了從沉香中分離出的倍半萜類化合物，并對其調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗炎、抗腫瘤細胞毒、抑菌等活性的研究現(xiàn)狀進行綜述，并在此基礎上結(jié)合質(zhì)量標志物（quality marker，Q-Marker）的核心概念，從生源途徑、傳統(tǒng)藥效、傳統(tǒng)藥性和化學成分等方面對沉香的Q-Marker進行預測分析，α-沉香呋喃、β-沉香呋喃、沉香螺旋醇可作為沉香的Q-Marker，為建立和完善沉香質(zhì)量標準提供依據(jù)，以期為沉香質(zhì)量的深入研究提供參考。

沉香；質(zhì)量標志物；倍半萜；β-沉香呋喃；α-沉香呋喃；沉香螺旋醇

沉香為瑞香科沉香屬spp. Lam.和擬沉香屬spp. Gaertn.植物含樹脂的木材，沉香屬25個物種和擬沉香屬8個物種均可產(chǎn)沉香[1]。沉香作為名貴香料，位居“沉檀龍麝”4大名香之首[2]，作為藥材最早記載于《名醫(yī)別錄》，列為上品[3]，其性辛、苦，微溫，具有行氣止痛、溫中止嘔和納氣平喘等功效，主治胸腹脹滿疼痛、胃寒嘔吐呃逆和腎虛氣逆喘急等癥[4]。倍半萜為C-15萜烯[5]，是高沸點芳香精油的主要組成成分，在沉香中常以烯烴或氧化烯烴形式存在。1959年Jain等[6]首次從馬來沉香Lamk.所產(chǎn)沉香中分離鑒定出桉烷型倍半萜agarol，此后越來越多的倍半萜類化合物從沉香中分離獲得，并發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和抗炎等活性。中藥的有效性是中醫(yī)臨床用藥的基礎，2016年，劉昌孝院士[7]首次提出中藥質(zhì)量標志物（quality marker，Q-Marker）的概念，以新的觀點系統(tǒng)地闡明中藥質(zhì)量與療效間的關(guān)系，為完善我國中藥質(zhì)量標準，提高標準的科學合理性及可操作性，并強化標準的權(quán)威性和嚴肅性，指明了方向[8]。如決明子[9]、三七[10]、紅芪[11]、山楂[12]等藥材均基于此概念進行了Q-Marker預測。本文對從沉香中分離鑒定的倍半萜類化合物及其生物活性的研究進展進行總結(jié)，并結(jié)合Q-Marker的定義，從生源途徑、傳統(tǒng)藥效、傳統(tǒng)藥性和化學成分等方面對沉香Q-Marker進行預測分析，以期為沉香的臨床應用和進一步研究提供參考。

1 倍半萜類化合物

截至2021年3月，國內(nèi)外學者已從沉香中分離并鑒定出210個倍半萜類化合物。主要分為呋喃型、螺旋烷型、杜松烷型、艾里莫酚烷型、桉烷型、前香草烷型、愈創(chuàng)木烷型和蛇麻烷型[13-15]，化學結(jié)構(gòu)見圖1。呋喃型和桉烷型倍半萜類化合物具有相同的基本結(jié)構(gòu)，屬于桉烷型骨架類型，因特征的呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)，大多數(shù)學者將含有呋喃環(huán)的倍半萜另分為一類[16]，也有研究將呋喃型歸入桉烷型[15]。

1.1 呋喃型倍半萜

呋喃型倍半萜具有十氫化萘骨架，骨架外有1個甲氧基連接而成的呋喃環(huán)。1986年楊峻山等[17]從白木香(Lour.) Gilg.所結(jié)沉香中分離鑒定出呋喃型倍半萜去氫白木香醇（A11），經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后得到的布格呋喃，已按1.1類抗廣泛焦慮癥新藥進行開發(fā)并完成了IIa期臨床試驗[18-20]。至今，國內(nèi)外已從沉香中分離鑒定出12個呋喃型倍半萜類化合物，見圖1、表1。

1.2 螺旋烷型倍半萜

螺旋烷型倍半萜結(jié)構(gòu)中具有特征的螺環(huán)結(jié)構(gòu)。沉香螺旋醇（B5）是沉香中的特征化合物和香氣成分[31]，首次由印度學者Varma等[32]從馬來沉香精油中分離而來，此后楊峻山等[33]又于白木香中分離獲得。現(xiàn)代藥理研究表明沉香螺旋醇可通過ip和腦室內(nèi)注射給藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生有效影響，是潛在的抗精神病藥[34]。國內(nèi)外已從沉香中分離鑒定出13個螺旋烷型倍半萜類化合物，見圖2、表2。

1.3 桉烷型倍半萜

桉烷型倍半萜是一類具有十氫化萘骨架的雙環(huán)倍半萜，是沉香中分離的單體化合物中結(jié)構(gòu)最豐富的一類，多數(shù)具有重要的生物活性，國內(nèi)外已從沉香中分離鑒定出54個桉烷型倍半萜類化合物，見圖3、表3。其中6個桉烷型倍半萜以內(nèi)酯的形式存在[52,55]，(+)-methyl selina-4,11-dien-14-oate（C28）、(+)-methyl-9-hydroxyselina-4,11-dien-14-oate（C29）、(?)-methyl selina-3,11-dien-14oate（C44）、5β,7β--elema-1,3-dien-11,13-dihydroxy-11-methyl ester（C52）、5β,7β--4α-hydroxy-eudesma-11,13-dihydroxy-11-methyl ester（C53）和5α,7α--4(14)-ene-eudesma-11,13-dihydroy-11-methyl ester（C54）的生物活性尚不明確。然而，倍半萜內(nèi)酯類化合物抗腫瘤活性研究的報道很多[56]，部分化合物已應用于臨床治療癌癥，可克服普通化學藥的不良反應和低藥效。因此，沉香中的桉烷型倍半萜內(nèi)酯可能是潛在的抗癌藥物天然來源，有待進一步研究。

圖1 沉香中呋喃型倍半萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

表1 沉香中的呋喃型倍半萜類化合物

Table 1 Agarofuran-type sesquiterpenes in Aquilariae Lignum Resinatum

編號化合物名稱來源文獻 A1二氫沉香呋喃馬來沉香21 A2去甲沉香呋喃酮馬來沉香22-24 A3β-沉香呋喃馬來沉香21,25 A4α-沉香呋喃馬來沉香21,24,26 A54-羥基二氫沉香呋喃馬來沉香22 A63,4-二羥基二氫沉香呋喃馬來沉香22 A7環(huán)氧-β-沉香呋喃馬來沉香23 A8白木香醇白木香17,24,27-28 A9baimuxifuranic acid白木香29 A10異白木香醇白木香29 A11去氫白木香醇白木香17 A124-羥基白木香醇白木香30

圖2 沉香中螺旋烷型倍半萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

表2 沉香中的螺旋烷型倍半萜類化合物

Table 2 Agarospirane-type sesquiterpenes in Aquilariae Lignum Resinatum

編號化合物名稱來源文獻 B14-epi-15-hydroxyacorenone白木香35-38 B24-epi-10-hydroxyacoronene 白木香36 B3rel-(1R,2R)-9-isopropyl-2-methyl-8-oxatricyclo[7.2.1.01,6]dodec-5-ene馬來沉香39 B4rel-(1R,2R)-9-isopropyl-2-methyl-8-oxatricyclo[7.2.1.01,6]dodeca-4,6-diene馬來沉香39 B5沉香螺旋醇馬來沉香32,40 B6白木香醛白木香24-26,28,33,41 B7白木香酸白木香24,25,28,33 B8rel-(5R,10R)-2-isopropylidene-10-methyl-spiro[4,5]dec-6-ene-6-carbaldehyde馬來沉香24,28,39 B9baimuxinol白木香27 B10rel-(2R,5R,10S)-6(7)-spirovetiven-11,12,13-triol沉香屬42 B11(4R,5R,7R)-1(10)-spirovetiven-11-ol-2-one白木香43 B122-oxo-12-hydroxy-hinesol白木香44 B13rel-(5R,7R,10R)-2-isopropylidene-10-methyl-6-methylene-spiro[4.5]decan-7-ol馬來沉香39

圖3 沉香中桉烷型倍半萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

表3 沉香中的螺旋烷型倍半萜類化合物

Table 3 Eudesmane-type sesquiterpenes in Aquilariae Lignum Resinatum

編號化合物名稱來源文獻 C1(S)-4a-rnethyl-2(1-methylethyl)-3,4,4a,5,6,7-hexahydronaphthalene馬來沉香45 C2(S)-4a-methyl-2-(1-methylethylidene)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalene馬來沉香45 C3(2R,4aS)-4a-methyl-2-(1-methylethenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalene馬來沉香45 C4(2R,4aS)-2-(4a-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-2-naphthyl)-propan-2-ol 馬來沉香45 C53-isopropenyl-4a,5-dimethyl-octahydro-naphthalene-2,8a-diol白木香24 C6agarol馬來沉香6 C75α,7α(H)-eudesm-11(13)-en-4α-ol白木香27 C8(?)-7βH-eudesmane-4α,11-diol白木香35,46 C9(1S,2S,6S,9R)-6,10,10-trimethyl-11-oxatricyclo[7.2.1.01.6]dodecane-2-carbaldehyde 馬來沉香23 C10(1R,6S,9R)-6,10,10-trimethyI-11-oxatricyclo[7.2.1.01,6]dodecane馬來沉香45 C11(1R,2R,6S,9R)-6,10,10-trimethyl-11-oxatricyclo[7.2.1.01,6]dodecan-2-ol馬來沉香45 C125-desoxylongilobol柯拉斯那沉香A. crassna Pierre38,47 C13eudesm-4-ene-11,15-diol馬來沉香38,48-49 C14eudesma-4-en-8,11-diol白木香48 C15eudesmane-1β,5α,11-triol白木香35 C16ent-4(15)-eudesmen-1α,11-diol白木香46 C17ent-4(15)-eudesmen-11-ol-1-one白木香35 C18(7S,9S,10S)-(+)-9-hydroxyselina-4,11-dien-14-al白木香38 C19(?)-selina-3,11-dien-9-one馬來沉香50 C20(4R,5R,7S,9S,10S)-(–)-eudesma-11(13)-en-4,9-diol 白木香27,38 C21selin-11-en-4α-ol白木香38 C22(+)-eudesma-4(14),11(13)-dien-8α,9β-diol 白木香38 C23selina-3,11-dien-9,15-diol白木香51 C248α,12-dihydroxy-selina-4,11-dien-14-al白木香35 C259β-hydroxy-selina-4,11-dien-14-al白木香35 C26selina-4,11-diene-12,15-dial馬來沉香49 C27(+)-selina4,11-dien-14-al馬來沉香24,52 C28(+)-methyl selina-4,11-dien-14-oate馬來沉香52 C29(+)-methyl-9-hydroxyselina-4,11-dien-14-oate馬來沉香52 C30(7S,9S,10S)-(+)-9-hydroxy-selina-4,11-dien-14-al白木香38,46 C31(7S,9S,10S)-(+)-8,12-dihydroxy-selina-4,11-dien-14-al白木香46 C32(+)-9β-hydroxyeudesma-4,11(13)-dien-12-al白木香38 C33(+)-eudesma-4,11(13)-dien-8α,9β-diol白木香38 C3412,15-dioxo-selina-4,11-dine白木香38 C3512-hydroxy-4(5),11(13)-eudesmadien-15-al 白木香27,38 C36methyl-15-oxo-eudesmane-4,11(13)-dien-12-oate柯拉斯那沉香48 C37(+)-selina-3,11-dien-9-ol馬來沉香50 C389β-hydroxy-selina-3,11-dien-14-al白木香35 C399β-hydroxy-selina-3,11-dien-12-al白木香35

續(xù)表3

1.4 杜松烷型倍半萜

杜松烷型倍半萜與桉烷型結(jié)構(gòu)類似，區(qū)別在于異丙基取代基和2個甲基取代基的位置不同。1980年P(guān)ant等[57]從馬來沉香中分離到2個杜松烷型倍半萜石梓呋喃（D4）和agarol（D5），石梓呋喃為agarol的C-8脫氫氧化而來。另外需要注意的是，agarol（D5）與1959年Jain等[6]從真菌感染的馬來沉香中分離鑒定出的桉烷型倍半萜agarol（C6），命名相同，實為2個不同結(jié)構(gòu)的化合物。國內(nèi)外已從沉香中分離鑒定出7個杜松烷型倍半萜類化合物，見圖4、表4。

1.5 艾里莫酚烷型倍半萜

艾里莫酚烷型倍半萜的結(jié)構(gòu)類似于桉烷型和杜松烷型，三者結(jié)構(gòu)上的相同點為均具有十氫化萘骨架，不同點在于異丙基取代基和2個甲基取代基的位置不同。國內(nèi)外已從沉香中分離鑒定出39個艾里莫酚烷型倍半萜類化合物，見圖5、表5。

圖4 沉香中杜松烷型倍半萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

表4 沉香中的杜松烷型倍半萜類化合物

Table 4 Cadinane-type sesquiterpenes in Aquilariae Lignum Resinatum

編號化合物名稱來源文獻 D1cis-7-hydroxycalamenene白木香58 D2(7β,8β,9β)-8,9-epoxycalamenen-10-one柯拉斯那沉香47 D38βH-dihydrogmelofuran馬來沉香57 D4石梓呋喃馬來沉香57 D5agarol馬來沉香57 D6malacinones A 馬來沉香59 D7malacinones B馬來沉香59

圖5 沉香中艾里莫酚烷型倍半萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

表5 沉香中的艾里莫酚烷型倍半萜類化合物

Table 5 Eremophilane-type sesquiterpenes in Aquilariae Lignum Resinatum

編號化合物名稱來源文獻 E12-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-8,8a-dimethyl-2-naphthyl)-propanal 馬來沉香39 E2纈草萜烯醇馬來沉香37,40 E3(?)-dehydrojinkoh-eremol馬來沉香52 E4rel-(2R,8S,8aR)-2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-8,8a-dimethyl-2-naphthyl)-prop-2-en-1-ol馬來沉香39 E5rel-(2R,8S,8aR)-2-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8,8a-dimethyl-2-naphthyl)-propan-2-ol馬來沉香39 E6二氫卡拉酮白木香25,60 E72,t-3-dimethyl-r-2-(3-methyl-2-butenyl)-1-cyclohexanone馬來沉香23 E8neopetasane白木香27,30,35,37,52 E9ligudicin C白木香60 E107α-H-9(10)-ene-11,12-epoxy-8-oxoeremophilane白木香30,35,47 E117β-H-9(10)-ene-11,12-epoxy-8-oxoeremophilane白木香30 E12jinkoh-eremol馬來沉香40 E13(–)-eremophila-9-en-8β,11-diol 白木香38,48 E14eremophil-9-ene-11,12,13-triol沉香屬42 E154β,7α-H-eremophil-1(2),9(10)-dien-11,12,13-triol柳葉擬沉香Gyrinops salicifolia Ridl53 E164β,7α-H-eremophil-9(10)-ene-12,13-diol柳葉擬沉香53 E174β,7α-H-eremophil-9(10)-ene-11,12,13-triol柳葉擬沉香53 E18eremophil-9(10)-ene-11,12-diol柳葉擬沉香53 E192-[(2β,8α,8aα)-8,8a-dimethyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-2-yl] propane-1,2-diol柯拉斯那沉香48 E204β,7α-H-11,13-dihydroxy-eremophil-1(10)-ene-11-methyl ester柳葉擬沉香53 E21crasscid A柯拉斯那沉香48 E227β-H-9(10)-ene-eremophil-11,13-dihydroxy-11-methyl ester沉香屬55 E23(1αβ,2β,3β,4αβ,5β,8αβ)-octahydro-4α,5-dimethyl-3-(1-methylethenyl)-3H-naphth[1,8a-b]oxiren-2-ol馬來沉香49 E24(+)-9β,10β-epoxyeremophila-11(13)-en白木香38 E252-[(2β,4αβ,8β,8αβ)-decahydro-4α-hydroxy-8,8α-dimethylnaphthalen-2-yl] prop-2-enal 馬來沉香35,38,49 E26(1β,4αβ,7β,8αβ)-octahydro-7-[1-(hydroxymethyl)ethenyl]-1,8α-dimethylnaphthalen- 4α(2H)-ol 馬來沉香37,38,49 E27rel-(3R,7R,9R,10S)-9,1O-dimethyl-6-methylene-4-oxatricyclo[7.4.0.03,7] tridec-1-ene馬來沉香30,39 E28(rel)-4β,5β,7β-eremophil-9-en-12, 8α-olide柳葉擬沉香61 E297α-H-11α,13-dihydroxy-9(10)-ene-8α,12-epoxyemophane沉香屬55 E3011,13-dihydroxy-9(10)-ene-8β,12-epoxyemophilane柯拉斯那沉香42,47 E314β,7α,8α-H-eremophil-9(10)-ene-8,12-epoxy-11α,13-diol柳葉擬沉香53 E32(+)-11-hydroxyvalenc-1(10),8-dien-2-one白木香38 E3311-hydroxy-valenc-1(10)-en-2-one白木香35,37,38 E3411-hydroxy-valenc-1(10)-en-2-one白木香27 E35(4S,5R,7R)-11,12-dihydroxy-eremophila-1(10)-ene-2-oxo-11-methyl ester柯拉斯那沉香47 E36(+)-trans-nootkatol柳葉擬沉香53 E37petafolia B白木香27 E38(+)-4a,5-dimethyl-3-(prop-1-en-2yl)-octahydronaphthalene-2β,8a-diol白木香28 E39(1β,3α,4aβ,5β,8aα)-4a,5-dimethyl-3-(prop-1-en-2-yl) octahydronaphthalene-1,8a(1H)-diol柯拉斯那沉香48

1.6 前香草烷型倍半萜

前香草烷型倍半萜是自然界中罕見的三環(huán)型倍半萜。沉香中重要的香味成分jinkohol（F6）和jinkohol II（F7）[15,40-41]屬于該類結(jié)構(gòu)的典型化合物。國內(nèi)外已從沉香中分離鑒定出23個前香草烷型倍半萜類化合物，見圖6和表6。

圖6 沉香中前香草烷型倍半萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

表6 沉香中的艾里莫酚烷型倍半萜類化合物

Table 6 Prezizaane-type sesquiterpenes in Aquilariae Lignum Resinatum

編號化合物來源文獻 F1agarozizanol B沉香屬62 F2aquilarene F沉香屬63 F3daphnauranol D馬來沉香64 F4daphnauranol B馬來沉香64 F5daphnauranol C馬來沉香64 F6jinkohol馬來沉香41,62 F7jinkohol Ⅱ馬來沉香40,62 F8agarozizanol D沉香屬62 F9agarozizanol C沉香屬62 F10jinkohol acid沉香屬62 F11aquilarene A沉香屬63 F12aquilarene B沉香屬63 F13aquilarene C沉香屬63 F14aquilarene D沉香屬63 F15aquilarene E沉香屬63 F16agarozizanol A沉香屬62 F17aquilarene G沉香屬63 F18aquilarene H沉香屬63 F19aquilarene I沉香屬63 F20agarozizanol E沉香屬62 F21agarozizanol F沉香屬62 F22iso-khusenol沉香屬62 F23aquilarene J沉香屬63

1.7 愈創(chuàng)木烷型倍半萜

愈創(chuàng)木烷型倍半萜是一類具有五元和七元環(huán)偶聯(lián)結(jié)構(gòu)的倍半萜烯化合物，其中大部分包含4,10-二甲基-7-異丙烯基。該類化合物在沉香中也較為豐富，單體的細胞活性測試結(jié)果表明，該類型的化合物多數(shù)具有乙酰膽堿酯酶抑制活性。國內(nèi)外已從沉香中分離鑒定出46個愈創(chuàng)木烷型倍半萜類化合物，見圖7、表7。

圖7 沉香中愈創(chuàng)木烷型倍半萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

表7 沉香中的艾里莫酚烷型倍半萜類化合物

Table 7 Guaiane-type sesquiterpenes in Aquilariae Lignum Resinatum

編號化合物名稱來源文獻 G1(–)-guaia-1(10),11-dien-15-al馬來沉香50,65 G2(–)-guaia-1(10),11-dien-15-ol馬來沉香65 G3(–)-guaia-1(10),11-diene-15-carboxylic acid馬來沉香65 G4methyl guaia-1(10),11-diene-15-carboxylate馬來沉香65 G5(+)-12,13-dihydroxyguaiol沉香屬42 G6(+)-1,5-epoxy-nor-ketoguaiene馬來沉香52 G7(–)-1(10)-epoxyguai-11-ene馬來沉香65 G8(+)-guaia-1(10),11-dien-9-one馬來沉香65 G9(–)-rotundone馬來沉香65 G101α-hydroxy-4α,10α-dimethyl-5βH-octahydro-azulen-8-one白木香54 G11呋喃白木香醛白木香25 G12呋喃白木香醇白木香25,29,66 G13qinanol E白木香66 G14qinanol A白木香66 G15qinanol B白木香66 G16qinanol C白木香66 G17qinanol D白木香66 G187β,10β-epoxy-4αH-guaia-1(5),11(13)-dien-12-ol馬來沉香67 G19α-kessyl alchol白木香36 G20chamaejasmone D馬來沉香64 G21auranticanol A馬來沉香64 G22chamaejasmone E馬來沉香64 G23(–)-guaia-1(10),11-dien-15,2-olide馬來沉香65 G2411β-hydroxy-13-isopropyl-dihydrodehydrocostus lactone白木香68 G251α,7α-dihydroxy-8oxo-4αH,5αH-guaia-9(10),11(13)-dien-12-oate馬來沉香67 G261α-hydroxy-4βH-5βH-7βH-11αH-8,9-secoguaia-9(10)-en-8,12-olide白木香54 G271β-hydroxy-4βH-5βH-7βH-11αH-8,9-secoguaia-9(10)-en-8,12-olide白木香54 G281,10-dioxo-4αH-5αH-7βH-11αH-1,10-secoguaia-2(3)-en-12,8β-olide白木香54 G291,5;8,12-diepoxy-guaia-12-one白木香37 G301(5)-ene-7,10-epoxy-guaia-12-one絲沉香A. filaria (Oken) Merr.69 G311,8-epoxy-5H-guaia-9-en-12,8-olide絲沉香69 G322-oxo-5β,10β-peroxyl-1αH,4αH,7αH,8βH-guaian-8α,12-olide馬來沉香67 G334αH,7αH-14-nor-guaia-1(5)-en-8α,12-olide馬來沉香67 G3410α-hydroxy-4αH,5αH,7αH,8βH-guaia-1(2)-en-8α,12-olide 馬來沉香67 G35(4R)-3-oxo-gweicurculactone絲沉香69 G36(4R,5S)-3-oxo-5,6-dihydro-gweicurculactone絲沉香69 G377βH-guaia-1(10)-en-12,8β-olide白木香54 G38奇楠內(nèi)酯白木香36 G39(–)-gweicurculactone柳葉擬沉香53 G402-oxoguaia-1(10),3,5,7(11),8-pentaen-12,8-olide柳葉擬沉香53,69 G41愈創(chuàng)木內(nèi)酯柳葉擬沉香53 G424β,5α,7α,8α-H-3β-hydroxy-1(10)-ene-8,12-epoxy-guaia-12-one柳葉擬沉香53 G433-oxo-7-hydroxylholosericin A白木香37 G443,3,7-trimethyltricycloundecan-8-one 白木香70 G45長葉烯白木香70 G46qinan-guaiane-one白木香36

1.8 蛇麻烷型倍半萜

蛇麻烷型倍半萜的結(jié)構(gòu)中具有7/10雙環(huán)環(huán)系。Ma等[64]研究表明化合物aquilanol A（H2）和aquilanol B（H3）可能是由前體12-hydroxyhumula-2,6,9-triene（H1）轉(zhuǎn)化而來。目前已從沉香中分離鑒定出8個蛇麻烷型倍半萜類化合物，見圖8、表8。

1.9 其他

此外，還有8個倍半萜類單體化合物因結(jié)構(gòu)特異，不在前文總結(jié)的8類結(jié)構(gòu)之列，大部分均從白木香中分離得到，見圖9、表9。化合物1,5,9-trimethyl-1,5,9-cyclododecatriene（O6）[37]為單環(huán)倍半萜。化合物humulene diepoxide A（O2）[70]和kobusone（O3）[70]結(jié)構(gòu)中含有活性部位三元氧環(huán)，化合物8,8a-dimethyl-1,7,8,8a-tetrahydro-naphthalene- 2,6-dione（O7）[24]結(jié)構(gòu)中則含有2個羰基活性基團。同時，化合物caryophyllenol-II（O1）[70]、kobusone（O3）[70]和β-石竹烯（O5）[71]結(jié)構(gòu)中具有罕見的4/9環(huán)系。

圖8 沉香中蛇麻烷型倍半萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

表8 沉香中的蛇麻烷型倍半萜類化合物

Table 8 Humulane-type sesquiterpenes in Aquilariae Lignum Resinatum

編號化合物名稱來源文獻 H112-hydroxyhumula-2Z,6E,9E-triene 馬來沉香64 H2aquilanol A馬來沉香64 H3aquilanol B馬來沉香64 H414-hydroxy-α-humulene白木香38 H5(6R)-6-hydroxy-humula-2E,9E,7(13)-trien-12-ol馬來沉香67 H6(6R)-6-hydroperoxyl-humula-2E,9E,7(13)-trien-12-ol馬來沉香67 H72,3,6,7-diepoxy-9E-humulen-12-ol馬來沉香67 H8(7R)-12-formyl-7β-hydroxy-humula-2Z,9E-dien-5-one馬來沉香67

圖9 沉香中其他倍半萜類化合物的化學結(jié)構(gòu)

表9 沉香中的其他倍半萜類化合物

Table 9 Other-type sesquiterpenes in Aquilariae Lignum Resinatum

編號化合物名稱來源文獻 O1caryophyllenol-Ⅱ白木香70 O2humulene diepoxide A 白木香70 O3kobusone 白木香70 O4(+)-8β-hydroxy-longicamphenylone白木香68 O5β-石竹烯柯拉斯那沉香71 O61,5,9-trimethyl-1,5,9-cyclododecatriene白木香35 O78,8a-dimethyl-1,7,8,8a-tetrahydro-naphthalene-2,6-dione白木香24 O812-hydroxy-dihydrocyperolone 柳葉擬沉香61

2 生物活性

2.1 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

歷代本草記載沉香有清人神、益氣和神等功效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，沉香揮發(fā)油吸入給藥[72-73]或ip給藥[74-75]均有一定的鎮(zhèn)靜安神作用。Wang等[76]通過對小鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平的檢測，表明了沉香精油發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神作用是通過增強A型γ-氨基丁酸受體實現(xiàn)的。接著，其使用一系列動物行為測試對束縛應激誘導的小鼠模型進行進一步研究，發(fā)現(xiàn)沉香精油發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用與抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子基因表達和下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度活躍有關(guān)[77]。沉香精油是多種化學成分的復雜混合物，其有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性成分值得進一步研究和尋找。

中國醫(yī)學科學院藥物研究所藥理室[75]研究發(fā)現(xiàn)sc α-沉香呋喃（A4）50 mg/kg有顯著延長戊巴比妥鈉睡眠時間的作用，ip α-沉香呋喃40 mg/kg有加強士的寧驚厥效應的作用，ip α-沉香呋喃25 mg/kg有較輕度抑制小鼠自主活動的效應。Ueda等[43]從越南沉香的醇提取物中分離到的螺旋烷型倍半萜(4,5,7)-1(10)-spirovetiven-11-ol-2-one（B11）對大鼠培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA表達具有顯著誘導作用。jinkoh-eremol（E12）和沉香螺旋醇（B5）也具有一定的鎮(zhèn)靜作用[34,78]，可抑制小鼠自主活動、協(xié)同戊巴比妥鈉延長小鼠睡眠時間和抑制乙酸誘發(fā)的小鼠扭體反應，另外，其通過抑制多巴胺D2與[3]-raclopride結(jié)合和5-羥色胺受體與[3]-ketanserin結(jié)合而發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的活性與氯丙嗪作用相似[79]。(+)-8β-hydroxy-longicamphenylone（O3）和11β-hydroxy-13-isopropyl-dihydrodehydrocostus lactone（G24）則可通過抑制大鼠腦突觸體中的[3]-5-羥色胺再攝取，在體外表現(xiàn)出有效的抗抑郁活性[68]。此外，因乙酰膽堿酯酶抑制劑被認為是對抗阿爾茨海默病的潛在治療劑，近年來許多研究篩選了沉香中的倍半萜類單體化合物對乙酰膽堿酯酶的抑制活性[35,37,44,46-48,53,55,58,66]。

2.2 抗炎

沉香傳統(tǒng)上可用于治療炎癥性疾病，包括關(guān)節(jié)痛、風濕病、關(guān)節(jié)炎和哮喘等癥[80]。一氧化氮（nitric oxide，NO）是炎癥的介體，在炎癥過程中起著至關(guān)重要的作用，NO釋放抑制劑被認為是各種炎癥相關(guān)疾病的治療劑。采用小鼠單核巨噬細胞RAW264.7建立的體外抗炎活性篩選模型，發(fā)現(xiàn)白木香醇（A8）、petafolia A（C51）、1α,7α-dihydroxy-8oxo-4α,5α-guaia-9(10),11(13)-dien-12-oate（G25）等一些倍半萜類單體化合物對RAW264.7巨噬細胞中脂多糖誘導的NO釋放有抑制作用[27,54,67,81]。Wang等[60]研究表明二氫卡拉酮（E6）在RAW264.7/Luc-P1細胞系中可抑制核因子-κB活化，但在RAW264.7巨噬細胞中對脂多糖誘導的NO釋放沒有抑制作用。

2.3 抗腫瘤

Dahham等[71]從柯拉斯那沉香中分離得到的β-石竹烯（O11）對人結(jié)腸癌細胞HCT116的增殖、遷移、侵襲和球狀體形成具有有效的抑制作用。另外，通過對胰腺癌PANC-1細胞、結(jié)腸癌HT-29細胞、浸潤性鱗狀癌ME-180細胞、前列腺癌PC3細胞、白血病癌K562細胞、浸潤性乳腺癌MCF-7細胞、人慢性髓原白血病K562細胞株和人肝癌BEL-7402細胞系等測試，發(fā)現(xiàn)(4,5)-3-oxo-5,6-dihydro-gweicurculactone（G36）[69]、1(5)-ene-7,10-epoxy-guaia-12-one（G30）[69]、1,8-epoxy-5-guaia-9-en-12,8-olide（G31）[69]和(rel)-4β,5β,7β-eremophil-9-en-12,8α-olide（E28）[61]也具有較弱的細胞毒活性。

2.4 抑菌

采用濾紙片瓊脂法評估了來自白木香和柯拉斯那沉香的多個倍半萜類單體化合物對金黃色葡萄球菌和青枯雷爾氏菌的抑制活性，發(fā)現(xiàn)其抑菌效果均優(yōu)于硫酸卡那霉素[35,37,46,47]。Dahham等[71]研究表明，β-石竹烯（O5）可顯著抑制蠟狀芽孢桿菌MTCC1307、枯草芽孢桿菌MTCC6910、大腸桿菌MTCC732、肺炎克雷伯菌MTCC7028、金黃色葡萄球菌MTCC7405和銅綠假單胞菌MTCC4302等6種致病菌的生長繁殖。而(+)-4a,5-dimethyl-3-(prop-1-en-2yl)-octahydronaphthalene-2β,8a-diol（E38）[28]和3-isopropenyl-4a,5-dimethyl-octahydro-naphthalene-2,8a- diol（C5）[24]則對耐藥金黃色葡萄球菌具有一定的抑制作用。

2.5 抗葡萄糖苷酶

α-葡萄糖苷酶是治療2型糖尿病的靶標，沉香中分離到的倍半萜類單體化合物jinkohol（F6）、jinkohol II（F7）、agarozizanol E（F20）、-khusenol（F22）、aquilarene D（F14）、aquilarene E（F15）、eudesma-4-en-8,11-diol（C14）、2-oxoguaia-1（10），3,5,7(11),8-pentaen-12,8-olide（G40）被證明具有顯著的抗葡糖苷酶活性，分析這些化合物的結(jié)構(gòu)類型發(fā)現(xiàn)，多數(shù)為具有三環(huán)結(jié)構(gòu)的前香草烷型倍半萜。

2.6 其他

Dahham等[71]通過2,2-聯(lián)苯基-1-苦基肼基和鐵還原抗氧化能力清除測定法評估柯拉斯那沉香沉香精油中的β-石竹烯（O5）和白木香人工打洞沉香中的2-oxo-12-hydroxy-hinesol（B12）[44]，發(fā)現(xiàn)兩者均有較強的抗氧化活性。艾里莫酚烷型倍半萜(+)--nootkatol（E36）[82]則具有一定的抗胃潰瘍活性。

3 Q-Marker預測分析

為更好地評價沉香質(zhì)量，依據(jù)劉昌孝院士提出的Q-Marker[7]的概念及基本條件，對沉香Q-Marker進行預測分析。

3.1 基于植物親緣學及化學成分特有性的Q-Marker預測分析

當前對沉香化學成分的研究主要集中在白木香馬來沉香柯拉斯那沉香絲沉香和柳葉擬沉香，其主要分布于中國、伊朗、孟加拉國、不丹、東南亞等地[1]。而Lee等[83]考證認為和為同一物種，本文亦將中分離到的倍半萜類化合物納入馬來沉香。Ishihara等[84]發(fā)現(xiàn)馬來沉香富含氧化愈創(chuàng)木烷型和桉烷型倍半萜，而白木香則富含氧化螺旋烷型倍半萜，并對倍半萜的生物合成途徑進行了推測。本文對不同類型倍半萜生物合成途徑進行歸納，見圖10，倍半萜類化合物生源途徑為甲戊二羥酸途徑，先由乙酰輔酶A反應生成焦磷酸異戊烯酯，后進一步合成焦磷酸香葉酯、焦磷酸金合歡酯，焦磷酸金合歡酯在倍半萜環(huán)化酶催化作用下合成倍半萜，先經(jīng)雙鍵斷裂縮合形成germacryl陽離子和humulyl陽離子[64,85]，再經(jīng)過不同程度的氧化、雙鍵轉(zhuǎn)位形成呋喃型、螺旋烷型、艾里莫酚烷型、桉烷型、愈創(chuàng)木烷型和蛇麻烷型的倍半萜。

3.2 基于傳統(tǒng)藥效的Q-Marker預測分析

傳統(tǒng)功效是對中藥有效性的概括，也是臨床用藥的主要依據(jù)。《本草綱目》記載沉香：“治上熱下寒，氣逆喘急，大腸虛閉，心神不足，胃寒久呃”。《本草原始》記載：“沉香補右腎命門，補脾胃，益氣和神”。《海藥本草》記載沉香：“主心腹痛，霍亂、驅(qū)惡邪、清人神”。現(xiàn)代藥理研究表明沉香中倍半萜類單體化合物具有廣泛的藥效活性，“治心神不足”“益氣和神”“清人神”即體現(xiàn)在沉香中的倍半萜類化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。據(jù)此推測，沉香中倍半萜類化合物是沉香傳統(tǒng)功效的主要藥效物質(zhì)基礎，可以作為沉香Q-Marker篩選的重要依據(jù)。

3.3 基于傳統(tǒng)藥性的Q-Marker預測分析

中藥藥性理論為中醫(yī)藥理論體系中的重要組成部分，中藥的性味和歸經(jīng)影響病癥治法和遣藥組方，因此也應作為Q-Marker確定的依據(jù)之一。沉香性辛、苦，微溫，歸脾、胃、腎經(jīng)。對辛味中藥化學成分進行分析發(fā)現(xiàn)[86-87]，辛味藥的化學成分多以揮發(fā)油和萜類為主。張靜雅等[88]認為苦味中藥的化學成分大多包括生物堿、揮發(fā)油及苦味素等，苦溫藥以揮發(fā)油為主要成分。另外楊文國等[89]對辛味中藥揮發(fā)油的“四氣”藥性和化學成分關(guān)聯(lián)性的考察表明揮發(fā)油中倍半萜類成分是和“四氣”藥性相關(guān)性最大的化學成分。據(jù)此可認為沉香揮發(fā)油中倍半萜類化合物是其性味“辛、苦，微溫”的主要物質(zhì)基礎，在藥性方面起決定作用，應將其作為沉香Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

3.4 基于化學成分可測性的Q-Marker預測分析

沉香化學成分受其基原、結(jié)香方式和結(jié)香時間等影響[90]，且不同品質(zhì)沉香的主要倍半萜類化合物存在差異[91-92]。因此，分析沉香化學成分可用于沉香基原和產(chǎn)地鑒別以及品質(zhì)評價。β-沉香呋喃（A3）、α-沉香呋喃（A4）、10--γ-eudesmol和γ-桉葉醇為沉香精油的特征成分[93-95]。Jia等[96]研究則結(jié)合Fisher和Bayes判別分析得到26個揮發(fā)性成分可區(qū)分惠安系沉香和星洲系沉香。Jalil等[97]研究發(fā)現(xiàn)柯拉斯那沉香、白木香和近全緣沉香所產(chǎn)沉香中的β-沉香呋喃（A3）、α-桉葉醇和沉香螺旋醇（B5）含量存在差異。可見，倍半萜類化合物與沉香的來源及品質(zhì)密切相關(guān)。

圖10 沉香中倍半萜類化合物的生物合成途徑

此外，化學成分可測性也是Q-Marker選擇的重要依據(jù)，沉香揮發(fā)性成分的測定通常結(jié)合氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）分析技術(shù)，傳統(tǒng)的一維色譜在分辨率、靈敏度、峰容量等方面都受到限制，全二維氣相色譜-飛行時間質(zhì)譜（GC×GC-TOFMS）技術(shù)則可實現(xiàn)對復雜物質(zhì)體系更準確的分離、檢測及結(jié)構(gòu)鑒定[98]。Tajuddin等[99]應用GC×GC-TOFMS技術(shù)從馬來沉香精油中共鑒定出300多種化合物。Wong等[100]則應用該技術(shù)研究馬來沉香精油的質(zhì)量分級。

沉香倍半萜類化合物是沉香Q-Marker的重要選擇，但是具有特異性及活性的化學成分通常含量低、難分離，因此，仍需進一步深入研究。

4 結(jié)語及展望

沉香藥用歷史悠久，倍半萜類化合物豐富多樣，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗炎、抑菌、抗腫瘤等活性，對糖尿病、阿爾茨海默病等疾病有潛在的治療作用。本文在對沉香中倍半萜類化合物及其生物活性系統(tǒng)總結(jié)的基礎上，以中藥Q-Marker的理論為指導，根據(jù)沉香化學成分、傳統(tǒng)藥效、傳統(tǒng)藥性相關(guān)證據(jù)，并結(jié)合倍半萜類成分的生源途徑進行分析，詳細的闡明了沉香藥效可能的物質(zhì)基礎。并依據(jù)存在于中藥材中，并與功效相關(guān)的化學物質(zhì)；具有明確化學結(jié)構(gòu)的物質(zhì)；可以進行定性鑒別和定量測定的物質(zhì)；遵循組方配伍，以君藥為主，臣、佐、使藥兼顧的原則的代表性物質(zhì)等幾個原則[7,101]，預測沉香中呋喃型倍半萜β-沉香呋喃（A3）、α-沉香呋喃（A4）和螺旋烷型倍半萜沉香螺旋醇（B5）均可考慮作為沉香藥材潛在的中藥Q-Marker。

本文對沉香藥材Q-Marker進行預測分析，可為沉香臨床應用的安全性和有效性提供科學借鑒，為沉香的深入研究提供合理依據(jù)。隨著研究的推進和分析技術(shù)的進步，可能會有更多的化學成分被選中為Q-Marker。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on sesquiterpenoids inand their biological activities and predictive analysis on quality marker

WANG Yun-yun1, 2, HOU Wen-cheng2, WEI Jian-he1, 2, LIU Yang-yang1, 2

1. Key Laboratory of Bioactive Substances and Resources Utilization of Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education & National Engineering Laboratory for Breeding of Endangered Medicinal Materials, Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100193, China 2. Hainan Provincial Key Laboratory of Resources Conservation and Development of Southern Medicine & Key Laboratory of State Administration of Traditional Chinese Medicine for Agarwood Sustainable Utilization, Hainan Branch of the Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Haikou 570311, China

Chenxiang () is a precious medicinal material and spice. Sesquiterpenoids are the characteristic components and main active ingredients of it. According to their molecular skeleton, the sesquiterpenoids contained incould be divided into eight categories. Sesquiterpenoids isolated fromand research status of central nervous system activity, anti-tumor cytotoxic activity, antibacterial activity, anti-inflammatory activity and other biological activities were reviewed in this paper. And on the basis of the above, combined with the core concept of quality marker (Q-Marker), Q-Markers ofwerepredicted and analyzed and analyzed from the aspects of biogenic pathway, traditional medicine, traditional properties, and chemical composition. α-Agarofuran, β-agarofuran, and agarospirol can be used as the main Q-Markers of, which provide a basis for establishing and improving the quality standards ofand for further research and development of.

; Q-Marker; sesquiterpenoid; β-agarofuran; α-agarofuran; agarospirol

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)04 - 1191 - 19

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.04.028

2021-05-19

國家重點研發(fā)計劃項目（2018YFC1706403）；海南省重點研發(fā)計劃項目（ZDYF2020111）

王云云（1996—），女，碩士研究生，研究方向為中藥質(zhì)量分析。E-mail: cloud22wang@163.com

劉洋洋（1985—），男，副研究員，碩士生導師，研究方向為中藥質(zhì)量控制技術(shù)及其應用。E-mail: eadchris@163.com

[責任編輯 崔艷麗]