經動脈介入化療治療膠質瘤療效及安全性Meta分析

湯 婷， 吳 琪， 王漢東， 韓艷玲， 紀祥軍

南京大學醫學院附屬金陵醫院 神經外科，江蘇 南京 210002

腦膠質瘤是較常見的一種顱內原發惡性腫瘤，目前，其標準治療以手術切除為主，輔以術后放化療[1]。其中，化療藥物以替莫唑胺口服為主，但對于替莫唑胺耐藥及復發的患者，仍然需要靜脈使用化療藥物。但由于血腦屏障的存在及化療藥物不良反應的限制，傳統靜脈化療的療效有限。而動脈介入化療卻可以有效打開血腦屏障，直接局部給藥而降低藥物劑量[2]，從而增強化療療效且降低不良反應的發生率，可能對于一部分惡性膠質瘤患者的效果顯著。近年來，不斷有學者對動脈介入化療的臨床應用進行探索，但對其療效是否確切，其安全性是否可靠，是否值得臨床應用與推廣，目前卻仍無定論[3-4]。因此，本研究對動脈介入化療與靜脈系統化療治療膠質瘤的療效及安全性進行系統性比較與分析，以期為臨床決策提供理論依據與指導。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 檢索策略 檢索自1997年1月至2021年6月發表的文獻。英文數據庫包括Cochrane、PubMed、Web of Science，檢索詞為“glioma”“intracranial malignant tumor”“intra-arterial”“arterial infusion”；中文數據庫包括萬方數據、中國知網，檢索詞為“膠質瘤”“顱內惡性腫瘤”“經動脈”“動脈灌注”；并補充納入相關綜述中涉及的文獻。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：(1)目前已發表的經動脈化療治療膠質瘤的隨機對照研究、回顧性隊列研究；(2)開顱手術或活檢的病理診斷為膠質瘤；(3)化療藥物為鉑類、亞硝脲類等經典化療藥物；(4)結局指標包括治療結束后的療效評估、1～3年存活率、腫瘤進展時間(time of tumor progression，TTP)、總生存時間(overall survival，OS)、相關并發癥發生率等至少其中一項。排除標準：(1)會議摘要、病例報道、文獻綜述、動物實驗；(2)與其他納入的研究存在數據重復；(3)未設立靜脈化療為對照的研究；(4)研究對象包括腦淋巴瘤、轉移瘤等其他惡性顱內腫瘤且未分類顯示數據；(5)化療藥物為分子靶向藥物、免疫治療藥物(溶瘤病毒、間充質干細胞等)等；(6)研究方案中未進行同步放療。

1.3 文獻質量評價及數據提取 考慮納入的研究包括隨機對照試驗和回顧性隊列研究，故采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)進行質量評分，同時采用Cochrane偏倚風險評價工具評估隨機對照研究(random controlled trials，RCT)。文獻提取內容包括：文獻第一作者及發表時間，研究對象收集單位及時間段，研究設計(化療藥物名稱、用量及療程、同步治療方案)，患者數，年齡，腫瘤級別，隨訪時間，結局指標及并發癥發生率等。以上工作由2名研究者分別獨立完成。

1.4 統計學方法 運用Review Manager 5.3統計軟件進行分析，通過I2檢驗判斷各研究間的異質性大小，若I2<50%、P>0.1，提示各研究間異質性無統計學差異，選擇固定效應模型分析；反之，則選擇隨機效應模型分析，并尋找異質性來源。治療有效性、1～3年存活率及并發癥等以二分類變量表示，使用相對危險度(risk ratio，RR)為效應指標；TTP及OS為時間事件數據，使用風險比(hazard ratio，HR)為效應指標。研究可信區間(confidence interval，CI)設為95%，以P<0.05為差異有統計學意義。在納入研究足夠多的指標中依據是否為RCT進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價 根據上述方法初步檢索得到文獻657篇，去除重復文獻及會議摘要、病例報道、文獻綜述、動物實驗等83篇；閱讀標題及摘要后，排除不相關的文獻486篇；通讀全文，排除研究對象混有其他類型腫瘤、無靜脈化療組、缺乏結局指標等的文獻80篇，最終納入8篇文獻。其中，納入3篇為RCT[5-7]，5篇為回顧性隊列研究(非隨機研究，non-randomized studies，NRS)[8-12]；共487例患者，其中，動脈化療組(動脈介入化療)252例，靜脈化療組(靜脈系統化療)235例；納入文獻NOS評分6～8分，其中，8分2篇[5，7]、7分4篇[6，9-10，12]，6分2篇[8，11]。其中，3篇RCT研究[5-7]的Cochrane偏倚風險評價結果提示其方法學質量較高(圖1)。納入研究的一般情況見表1。

圖1 納入的RCT研究Cochrane偏倚風險總結圖

2.2 結果分析

2.2.1 治療有效性比較 納入的文獻中有6項比較了經動脈介入化療或經靜脈系統化療前后的腫瘤體積的變化情況[5-6,8,10-12]，其中，2項為RCT[5-6]。本研究將各文獻中所報道的療效達完全緩解和部分緩解的患者數作為治療有效者納入統計。將6項研究依據是否為RCT進行亞組分析，結果表明，在4項NRS中，動脈化療組在治療結束后的腫瘤減少體積大于靜脈化療組，治療有效率高于靜脈化療組，且差異均有統計學意義(RR=2.11，95%CI：1.63～2.73，P<0.000 01，圖2a)；而2項RCT的亞組分析結果表明，兩組的腫瘤減少體積、治療有效率比較，差異均無統計學意義(RR=1.22，95%CI：0.43～3.43，P>0.05，圖2a)。合并6項研究結果顯示，動脈化療組的療效優于靜脈化療組，差異有統計學意義(RR=2.01，95%CI：1.56～2.59，P<0.000 01，圖2a)。漏斗圖顯示無發表偏倚(圖2b)。

圖2 兩組治療有效性比較(a.森林圖；b.漏斗圖)

2.2.2 TTP及OS比較 有2項RCT[5，7]比較了動脈化療組與靜脈化療組患者的TTP，有3項研究(2項RCT[5，7]、1項NRS[9])比較了OS。結果表明，兩種化療方式患者的TTP比較，差異無統計學意義(HR=1.15，95%CI：0.77～1.72，P>0.05)；兩組患者的OS比較，差異也無統計學意義(HR=1.24，95%CI：0.91～1.68，P>0.05)。

2.2.3 存活率比較 有3項研究(2項RCT[5，7]、1項NRS[9])比較了動脈化療組與靜脈化療組患者的存活率，結果顯示，兩組患者1年、2年、3年的存活率比較，差異均無統計學意義(RR分別為1.05、0.74、0.66，95%CI分別為0.86～1.27、0.49～1.12、0.39～1.11，P均>0.05)。

2.2.4 并發癥發生率比較

2.2.4.1 血液系統損害 有6項研究(3項RCT[5-7]、3項NRS[8-10])報道了動脈化療組與靜脈化療組患者血液系統損害(包括不同程度的中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血)的發生情況，RCT和NRS的亞組分析結果均顯示，動脈化療組的血液系統損害發生率低于靜脈化療組，但差異無統計學意義(RR分別為0.91、0.50，95%CI分別為0.78～1.08、0.17～1.45，P均>0.05)。

2.2.4.2 惡心嘔吐 有4項NRS[8-10，12]報道了動脈化療組與靜脈化療組患者惡心嘔吐癥狀的發生情況，結果顯示，兩組化療所致的惡心嘔吐發生率比較，差異無統計學意義(RR=0.93，95%CI：0.51～1.72，P>0.05)。

2.2.4.3 脫發 有2項NRS[8，10]報道了動脈化療組與靜脈化療組患者脫發癥狀的發生情況，結果顯示，兩組脫發發生率比較，差異無統計學意義(RR=0.93，95%CI:0.64～1.35，P>0.05)。

3 討論

膠質瘤，特別是惡性程度較高的膠質母細胞瘤，對傳統放化療普遍敏感性較低。目前，化療方面仍以口服替莫唑胺為主，但其耐藥性及藥物毒性帶來的問題依然嚴峻，這也引發了學者們對于突破血腦屏障與局部給藥的一些思考，其中，經頸動脈超選給藥化療比較受關注。

2013年，Sai等[13]對于腦膠質瘤化療方法的綜述中報道，動脈介入化療占比可達27%，除口服化療、靜脈化療外，是目前探索較多的化療給藥方法。目前，動脈介入化療治療膠質瘤主要應用于：(1)不適宜手術治療或不愿接受手術的膠質瘤患者；(2)手術后輔助治療；(3)放療前治療；(4)術后復發者及靜脈或口服藥物化療效果不佳者[14]。經動脈介入化療已經在對視網膜母細胞瘤、肝細胞癌等腫瘤的治療方面體現出顯著優勢[3]，但關于其在膠質瘤中療效的相關報道較少。多項研究表明，高級別膠質瘤經動脈超選化療的療效顯著，且藥物毒副作用小[15-16]。Uluc等[17]研究報道了10余例經動脈介入化療對于已進展或不能手術切除的兒童毛細胞星形膠質細胞瘤患者的遠期預后較既往統計結果也得到了較大的改善。但由于既往研究類型的局限，膠質瘤經動脈介入化療的療效和安全性優勢并無明確的結論，仍有待進一步研究。

考慮到目前為止滿足本研究納入和排除標準的相關臨床研究中僅有3項RCT[5-7]，且其中2項為總樣本量<50例的小樣本研究[5-6]，本研究同時納入5項回顧性隊列研究[8-12]，并在各項分析中盡可能根據其是否為RCT進行亞組分析。本研究結果顯示，在納入的2項RCT的亞組分析中，動脈化療組與靜脈化療組的治療有效性比較，差異無統計學意義(P>0.05)；但2項RCT研究異質性較大且樣本量較小；而其余4項NRS的亞組分析結果顯示，動脈化療組治療膠質瘤的有效性顯著高于靜脈化療組，但結果受NRS內在局限性的影響，結論有待大樣本量的高質量RCT驗證。然而，動脈化療組與靜脈化療組患者的TTP、OS及1～3年的存活率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。這提示，經動脈化療對于短時間內殺傷腫瘤細胞、控制腫瘤生長可能存在優勢，但目前的治療方式(包括所用化療藥物種類、給藥濃度和劑量、給藥速度、輔助用藥情況等)并不能完全殺死腫瘤細胞，使得遠期療效欠佳。

在治療膠質瘤的傳統化療藥物中，能夠選用作為動脈化療的藥物主要包括鉑類和亞硝脲類。而目前，美國國立綜合癌癥網絡指南推薦的新診斷和復發膠質瘤的一線化療藥物替莫唑胺，因在動脈介入化療的初步研究中出現了心血管毒性和嚴重皮疹的表現[3]，目前認為其并不適用于動脈介入化療。近些年，隨著分子靶向治療和免疫治療的發展，相關藥物如貝伐單抗也開始初步運用于復發膠質瘤患者的動脈介入治療中[18-19]，但其安全性和療效有待更多臨床研究的證實。初步研究表明，在腫瘤局部血腦屏障破壞的前提下，經動脈介入給予抗腫瘤血管生成藥物如西妥昔單抗，也能更有效地發揮其抗腫瘤特性[4]。

既往多項研究報道，經動脈介入化療治療膠質瘤安全可靠[17，20]。隨著微導管技術的發展，動脈介入化療也進入了超選時代，治療精準性和安全性得到進一步提高[3，20]。本研究結果顯示，動脈化療組與靜脈化療組患者的血液系統損害、惡心嘔吐和脫發等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。目前，經動脈介入化療在全身各系統并發癥方面的優勢尚未得到充分體現。這可能來源于本研究所納入的文獻并未采用超選技術，在一定程度上增加了相關并發癥的發生率。同時，也應當考慮到各項研究在并發癥發生率的統計方面異質性較大，考慮異質性主要來源于對藥物不良反應的描述和定義不同、觀測的頻率差異較大，以及以臨床癥狀為表現的并發癥的體現受到患者主觀認識的影響。因此，有關經動脈介入化療的相關并發癥發生率仍需要更大樣本量和更長時間周期的臨床研究來驗證。

在研究設計方面，本研究所納入的各項臨床研究中動脈化療組與靜脈化療組患者的年齡、腫瘤病理級別、用藥方案、手術情況和是否同步放療等是匹配的，且患者的臨床信息和治療方案信息較完善。但仍存在一些不足，如納入研究的類型不同；各項研究在亞洲(中、日)開展較多，存在人種偏倚；各項研究之間腫瘤病理級別、手術情況、用藥和同步放療方案存在一定差異等。這些對研究結論可能存在一定的影響，本研究結論仍有待高質量大樣本RCT進一步驗證。

綜上所述，經動脈介入化療作為膠質瘤治療領域可能的新的治療策略之一，其有效破壞腫瘤血腦屏障、提高腫瘤局部藥物濃度、減小用藥劑量、降低不良反應發生率等優勢，使其具有廣闊的發展前景。隨著人們對血液流體力學、膠質母細胞瘤的生物學特征的理解進一步深入，輔以影像技術的發展，在新的治療藥物選擇、給藥模式、腫瘤血腦屏障的破壞方式等方面的研究得以進一步開展[21]，以優化治療策略，可能為膠質瘤的輔助化療提供一種更安全有效的模式。