中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會

結直腸癌通常為散發(fā)病例，但家族聚集現(xiàn)象同樣較常見。在所有腸癌患者中，約25%的患者有相應家族史，約10%的患者明確與遺傳因素相關[1]。根據(jù)臨床表型可分為非息肉性綜合征和息肉病性綜合征兩大類，前者主要是指遺傳性非息肉病性結直腸癌（Lynch綜合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）、MutY 人類基因相關息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、錯構瘤息肉病綜合征等。

1 Lynch 綜合征

Lynch 綜合征是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，約占所有腸癌的2%～4%，其病因是錯配修復（mismatch repair，MMR）基因變異導致患者結直腸癌及其他多種Lynch 綜合征相關腫瘤發(fā)病風險明顯高于正常人群[2-4]。

1.1 風險評估及基因檢測

1.1.1 風險評估及適檢人群 Lynch 綜合征的診斷早期通過各種臨床遺傳標準（如阿姆斯特丹標準Ⅰ、Ⅱ及各國的修正標準）；后期則以分子指標檢測為主。由于阿姆斯特丹標準過于嚴格，若單純按照該標準診斷有68% 的Lynch 綜合征患者會被漏診[5]。針對此缺點，美國國家癌癥研究所提出了Bethesda 標準，在臨床參數(shù)初篩的基礎上進一步結合微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)（microsatellite instability，MSI）進行復篩。此策略有針對性地擴大篩查人群，顯著降低漏診率，富集了最終需要測序的人群，一定程度上提高了成本效益。

隨后，研究者提出對新發(fā)腸癌患者進行MMR 蛋白或MSI 狀態(tài)檢測作為Lynch 綜合征的非選擇性（系統(tǒng)性）篩查策略。盡管研究數(shù)據(jù)顯示非選擇性篩查具有更高的敏感性和診斷率[6]，但也顯著增加了經濟成本。另一個策略是根據(jù)年齡，靈活采用非選擇性與選擇性篩查結合，即對＜70 歲的結直腸癌患者采用非選擇性篩查，而≥70 歲則僅對符合Bethesda 標準的患者行進一步篩查[7]。該策略的敏感性為95.1%，特異性為95.5%；雖然會漏診4.9%的Lynch 綜合征患者，但是能使接受MMR 蛋白或MSI 狀態(tài)檢測的患者減少35%，接受胚系變異檢測的患者同樣減少29%，兼顧了篩查的敏感性和經濟成本。

1.1.2 檢測基因 Lynch 綜合征的致病原因是4 個MMR 基因（MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2）之一發(fā)生胚系變異。此外，上皮細胞黏附分子（epithelial celladhesion molecule，EPCAM）基因的大片段缺失通過使MSH2 啟動子甲基化導致基因沉默，也可致病。因此，檢測發(fā)現(xiàn)MMR 基因胚系變異是診斷Lynch 綜合征的金標準。

1.1.3 檢測方法 1）初篩方案：

①MMR 蛋白免疫組織化學檢測：由于MMR 基因缺陷引起的相關蛋白產物截短或缺失，免疫組織化學表現(xiàn)為腫瘤組織的特異性染色陰性。

②MSI 檢測：推薦用于檢測MSI 的5 個常用位點分別為BAT26、BAT25、D5S346、D2S123 和D1-7S250，若在任何位點均未檢測到MSI 則腫瘤被認為是微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。90%以上Lynch 綜合征患者的腫瘤組織中存在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）。

2）基因檢測：目前通常使用含多個基因的檢測panel 進行二代測序。明確患者特定基因變異后，可以使用定向Sanger DNA 測序來篩查家庭成員是否存在特定變異。

3）篩查流程：見圖1。

專家組意見：作為Lynch 綜合征的初篩手段，應對所有結直腸癌患者行腫瘤組織MMR 蛋白免疫組織化學或MSI 檢測。初篩顯示MMR 蛋白缺失或MSI-H 的患者，建議使用包含MMR 基因的檢測panel 進行胚系測序以明確Lynch 綜合征診斷，Sanger 測序可用于驗證家系中已知變異的定點檢測。

1.2 治療策略

1.2.1 手術治療 Lynch 綜合征患者腸段切除術后第二原發(fā)癌在10、20 和30年發(fā)病風險率分別為16%、41%和62%[8]。研究表明手術多切除10 cm 腸管，患者異時性腸癌風險率可以降低31%。但是更大的切除范圍意味著更大的創(chuàng)傷，而且影響患者長期生存質量，所以相當比例的患者不愿意接受全結腸切除手術。且多數(shù)研究并未顯示全結腸切除的生存獲益，因此美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南從2018年開始將首選全結腸切除的推薦改為根據(jù)臨床情況考慮節(jié)段或擴大結腸切除術，強調手術范圍需要根據(jù)多原發(fā)腸癌的風險以及患者意愿進行個體化選擇。

1.2.2 全身系統(tǒng)治療 Lynch 綜合征結直腸癌患者的全身治療方案，暫時參照MSI-H/dMMR 表型患者的診療方案執(zhí)行，今后仍值得進一步研究。

1）輔助化療：Ribic 等[9]經過長期隨訪Ⅱ/Ⅲ期結腸癌患者后提出MSI 是輔助化療的療效預測指標，MSI 結腸癌不能從5-氟尿嘧啶（5-FU）化療中獲益。隨后Sargent 等[10]的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)了類似結果，即錯配修復缺陷（different mismatch repair,dMMR）結腸癌不能從氟尿嘧啶單藥輔助化療中獲益，Ⅱ期患者還可能帶來生存受損。2010年起NCCN 指南建議所有Ⅱ期結腸癌患者檢測MMR 狀態(tài)，并指出dMMR 患者不能從5-FU 單藥輔助化療中獲益。

2）免疫治療：KEYNOTE-016 研究顯示帕博利珠單抗在dMMR 轉移性腸癌患者標準治療失敗后仍有顯著療效[11]。CheckMate-142 研究則顯示與單藥程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）單抗比較，聯(lián)合CTLA-4 單抗的雙免疫療法可進一步提高療效，如客觀反應率（objective response rate，ORR）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）[12]。KEYNOTE 177 研究顯示，對比傳統(tǒng)化療聯(lián)合靶向療法，PD-1 抗體單藥一線治療MSI-H 轉移性結直腸癌顯著提高患者的ORR 和PFS。來自荷蘭的NICHE 研究則顯示了新輔助免疫治療在MSI-H 早期結腸癌中的腫瘤消退作用[13]。

專家組意見：基于上述臨床研究結果，建議對表型為MSI-H/dMMR 的Lynch 綜合征患者：1）避免氟尿嘧啶單藥輔助化療；2）晚期患者推薦一線使用抗PD-1 免疫治療；3）局部進展期患者大概率可從PD-1抗體免疫治療中獲益。

1.3 家系管理及優(yōu)生優(yōu)育

1.3.1 腫瘤患者和攜帶者篩查檢測與管理 相較于正常人群，Lynch 綜合征患者罹患結直腸癌（52%～82% vs.5.5%）、子宮內膜癌（16%～60% vs.2.7%）和其他包括胃癌和卵巢癌等癌癥的風險明顯升高[6，14-15]，其風險因不同的MMR 基因變異而有所不同：MSH6和PMS2 變異的患者在70 歲之前罹患結直腸癌的風險率為10%～22%；MLH1 和MSH2 變異的患者患結腸癌的風險率為40%～80%。

1）結腸癌的隨訪：若確診Lynch 綜合征，建議在20～25 歲或比家族中已確診的最年輕患者早2～5年開始結腸鏡檢查，每1～2年檢查1 次。對于MSH6和PMS2 變異攜帶者，可以考慮稍晚年齡開始結腸鏡檢查[16]。

2）子宮內膜癌的隨訪：建議通過教育加強對相關癥狀（如功能失調性子宮出血或絕經后出血）的認識和及時報告。子宮內膜活檢具有高度敏感性和特異性，可以考慮每1～2年進行1 次子宮內膜活檢篩查[17]。對絕經后婦女進行常規(guī)經陰道超聲篩查尚未表現(xiàn)出有足夠的敏感性和特異性，因此不作積極推薦。對于攜帶MMR 基因變異并已經生育的婦女來說，腹式全子宮切除術是一種可以考慮治療選擇[17-18]。但手術尚未證明能夠降低子宮內膜癌的死亡率，且手術時機需結合是否存在其他疾病、家族史和變異基因來進行個體化選擇。

1.3.2 高危家族成員管理 家族中發(fā)現(xiàn)基因變異后，會給其他高危的家族成員提供進行預測性監(jiān)測的機會。高危家族成員可以定義為變異攜帶者和（或）先證者的一級親屬。若沒有一級親屬或者不愿意接受檢測，其他更多的遠親也應該進行已知家族變異的檢測。

1.3.3 孕產前遺傳學診斷 對于生育年齡的患者，建議進行產前診斷和輔助生殖，包括胚胎植入前遺傳學診斷。討論應包括相關技術的風險、局限以及獲益。若夫妻雙方均為同一MMR 基因變異的攜帶者，需告知存在結構性錯配修復缺陷綜合征（constitutional mismatch repair- deficiency，CMMRD）的風險。

專家組意見：推薦對Lynch 綜合征患者的高危家族成員進行基因檢測。致病變異攜帶者應接受結直腸癌、子宮內膜癌等早診篩查。

2 息肉病性綜合征

2.1 家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）是最常見的息肉病綜合征，占所有腸癌患者的1%，包括經典型（classical FAP，CFAP）和衰減型（attenuated FAP，AFAP）。

2.1.1 風險評估及基因檢測 FAP 屬常染色體顯性遺傳，由APC 基因胚系變異導致，近1/3 病例的基因變異屬新發(fā)。新發(fā)基因變異個體可以將變異基因傳給后代，傳遞概率為50%[19]。

2021 版NCCN 指南[20]推薦符合下述任一條件者，進行APC 基因檢測：＞20 個腺瘤的個人病史；家族中存在已知的APC 基因變異；硬纖維瘤、肝母細胞瘤、甲狀腺乳頭狀癌、多灶/雙側先天性視網膜色素上皮肥厚（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE）個人病史。

結合中國患者的特征，2018年中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會遺傳學組[21]推薦FAP 臨床診斷標準：結直腸內彌漫腺瘤性息肉＞100 個，發(fā)病年齡較早；常伴有腸外表型，如CHRPE、骨瘤和硬纖維瘤；常染色體顯性遺傳。

專家組意見：推薦對臨床表型、家族史和個人史符合FAP 的患者進行APC 基因變異檢測。

2.1.2 治療策略 若不經治療，F(xiàn)AP 發(fā)展為結直腸癌幾乎是不可避免的。通過早期篩查和息肉切除術，F(xiàn)AP 患者發(fā)生結直腸癌是可以預防的。

1）結腸息肉：

①手術時機：對于CFAP 患者，手術時機取決于腺瘤大小、數(shù)量，以及組織學表現(xiàn)（絨毛狀結構，高度不典型增生）。手術絕對適應證包括可疑癌變或明顯癥狀（梗阻、出血)；相對適應證包括存在多個＞6 mm腺瘤，監(jiān)測期間發(fā)現(xiàn)腺瘤數(shù)量顯著增加，存在高度不典型增生性腺瘤或結腸鏡檢查依從性有限。

AFAP 行結腸切除術的絕對適應證與相對適應證與經典型FAP 一致，但約1/3 的患者結腸息肉數(shù)量有限，定期進行結腸鏡下息肉切除術的監(jiān)測即可。

對于年齡＜18 歲的年輕患者，息肉病輕并且家族無年輕癌癥病史或者嚴重基因表型，全大腸切除的時間可以個體化選擇。

②術式選擇：以下3 種手術方式：全大腸切除及回腸貯袋肛管吻合（TPC/IPAA）、全結腸切除并回腸直腸吻合（TAC/IRA）、以及全大腸切除并單腔回腸造口（TPC/EI）[22]。

專家組意見：對于CFAP 患者，TPC/IPAA 是優(yōu)選治療，因為其同時避免結、直腸癌的發(fā)生；對于AFAP患者，優(yōu)先考慮TAC/IRA；對于直腸息肉密集且無法通過息肉切除術控制的患者，可以考慮TPC/IPAA。

2）小腸息肉：若息肉顯示絨毛狀變化或嚴重不典型增生、直徑＞1 cm 或引起癥狀，建議內窺鏡或手術切除。

3）硬纖維瘤：腹部手術是引發(fā)硬纖維瘤的重要原因，也是FAP 患者結腸切除術后的主要死亡原因之一。腹腔內硬性纖維瘤大多數(shù)出現(xiàn)在結腸切除術后5年內。因為進展期的硬性纖維瘤病有較高的并發(fā)癥和死亡率，因此盡早診斷可能獲益[23]。雖然支持篩查和治療的數(shù)據(jù)有限，但仍建議每年體檢時常規(guī)腹部觸診[24-25]。若家族中存在有癥狀的硬性纖維瘤病患者，建議結腸切除術后1～3年內行腹部增強CT/MRI，之后每5～10年檢查1 次。若腹部出現(xiàn)癥狀，則需要立即行腹部影像學檢查。現(xiàn)有的治療方法包括手術切除（與高復發(fā)率相關）、非甾體抗炎藥、抗雌激素、細胞毒性化療和放療，最近的研究表明索拉非尼對硬纖維瘤患者有較好的控制作用，治療總有效率為33%[26]。

2.1.3 家系管理及優(yōu)生優(yōu)育 1）CFAP 患者的監(jiān)測管理：

①結腸癌：若患者行TAC/IRA，則根據(jù)息肉負擔每6～12 個月對直腸進行1 次內鏡評估。若患者行TPC/IPAA 或TPC/EI，則視息肉負擔每1～3年進行1 次內鏡下評估回腸儲袋或回腸造口。對于具有絨毛狀組織結構和（或）高度不典型增生的大型扁平息肉，監(jiān)測頻率應增加至每6 個月1 次。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）未批準藥物進行FAP 化學預防。

②結腸外腫瘤：

a）十二指腸癌或壺腹周圍癌：從20～25 歲或結腸切除術前進行上內窺鏡檢查（包括Vater 壺腹的完全顯示）。監(jiān)測間隔頻率取決于十二指腸腺瘤的嚴重程度。

b）胃癌：基底腺息肉在FAP 中常見，只有在高度不典型增生的情況下，才應考慮息肉切除。非基底腺息肉應在內窺鏡下監(jiān)測切除。對于內鏡下息肉無法切除，活檢發(fā)現(xiàn)高度異型增生或浸潤性癌的患者，應轉診進行胃切除。

c）甲狀腺癌：從青少年晚期開始，每年進行1 次甲狀腺超聲檢查。

d）硬纖維瘤：每年腹部觸診硬纖維瘤。若有硬纖維瘤家族史，考慮結腸切除術后1～3年內進行MRI或CT 掃描，然后每5～10年復查。

e）小腸息肉和腫瘤：可以考慮在硬性纖維瘤的CT/MRI 檢查中加入小腸顯像，尤其是在十二指腸息肉病進展的情況下。

f）肝母細胞瘤：5 歲前每3～6 個月行肝臟觸診、超聲及AFP 檢測。

③AFAP 患者的監(jiān)測管理咨詢：根據(jù)患者年齡及腺瘤負擔而定：＜21 歲發(fā)現(xiàn)腺瘤，且腺瘤負擔小，每1～2年進行1 次結腸鏡檢查并息肉切除；≥21 歲發(fā)現(xiàn)腺瘤，且腺瘤負荷小，每1～2年進行1 次結腸鏡檢查并息肉切除，也可考慮行TAC/IRA；若密集的直腸息肉不能行息肉切除術治療，可考慮TPC/IPAA。

結腸外腫瘤：每年進行甲狀腺檢查；從20～25 歲每年進行1 次上內窺鏡檢查（包括Vater 壺腹的完全顯示），監(jiān)測間隔頻率取決于十二指腸腺瘤的嚴重程度。

④孕產前遺傳學診斷：對于生育期患者，建議選擇產前診斷和輔助生殖技術，包括胚胎植入前的遺傳學診斷。需充分討論腫瘤風險、技術局限性和獲益。

3 其他息肉病性綜合征

3.1 MAP

MAP 是一種常染色體隱性遺傳綜合征，患者易患輕表型腺瘤性息肉病和結直腸癌[27-29]，主要是由MUTYH 雙等位基因胚系變異所致。多數(shù)MAP 患者息肉數(shù)＜100 枚，包括增生性息肉、無蒂鋸齒狀息肉，以及傳統(tǒng)的鋸齒狀腺瘤。MAP 患者結直腸癌發(fā)病的中位年齡為45～59 歲[30]。另外，MAP 患者患十二指腸息肉病比FAP 少見，約5%的MAP 患者會發(fā)生十二指腸癌[31]。

專家組意見：有MAP 家族史并且已知的MUTYH變異類型的家族成員接受遺傳學咨詢。基因檢測陽性或者未行基因檢測的患者，須在25～30 歲開始行結腸鏡隨訪，若腸鏡陰性則每2～3年復查；上消化道內鏡檢查可以從30～35 歲開始。21 歲以下患者，若為MUTYH 雙等位基因變異并且瘤荷較小，建議每1～2年行結腸鏡檢查，并完全切除息肉；患者年齡增大后，可考慮TPC/IRA；直腸息肉密集而息肉切除術無法控制的患者，可以考慮TPC/IPAA。

3.2 錯構瘤息肉病綜合征

包括幼年型息肉綜合征（juvenile polyposis syndrome，JPS）和黑斑息肉綜合征（Peutz-Jehgers syndrome，PJS），兩者特點如下：

3.2.1 JPS 發(fā)病率：1/100 000～1/60 000 例。致病基因：SMAID4，BMPR1A。臨床表型：少年時期（10 歲前）結直腸多發(fā)息肉，結腸息肉傾向于右側，90%的患者有出血和貧血癥；患者的癥狀強度和診斷年齡各異；約3.50%的患者有相應家族史；遺傳性出血性毛細血管擴張（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）風險增加。

專家組意見：從15 歲開始內窺鏡篩查，發(fā)現(xiàn)腸道息肉后每年進行1 次腸鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)息肉者每隔2～3年復查；若由于胃息肉導致需要輸血的貧血，可以考慮行胃切除術；SMAD4 變異的攜帶者，出生前6個月篩選與HHT 相關的血管病變。

3.2.2 PJS 發(fā)病率：1/200 000～1/50 000 例。致病基因：STK11（LKB1）。臨床表型：主要特征為有惡性胃腸息肉，往往較大且有蒂；患者嘴唇、頰黏膜、外陰、手指和腳趾上皮膚黏膜黑色素沉著；息肉導致腸套疊、腸梗阻、腸出血等并發(fā)癥。

專家組意見：25 歲開始每年進行乳腺X 光和MRI 檢查，每6 個月進行1 次臨床乳房檢查；青少年后期開始，每隔2～3年進行1 次內窺鏡檢查全消化道；30～35 歲開始，每隔1～2年進行1 次磁共振胰膽管造影或者內窺鏡超聲檢查；8～10 歲開始行小腸CT、MRI、腸鏡檢查或膠囊內鏡檢查；從18～20 歲開始每年盆腔/陰道超聲或者宮頸涂片的檢查；每年進行睪丸檢查和觀察女性化特征變化。

專家共識委員會

名譽組長

季加孚 北京大學腫瘤醫(yī)院

專家組組長

解云濤 北京大學腫瘤醫(yī)院

專家組副組長

吳 鳴 北京協(xié)和醫(yī)院

丁培榮 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

賈淑芹 北京大學腫瘤醫(yī)院

家族遺傳性結直腸癌執(zhí)筆專家

丁培榮 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

姜 武 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

專家組成員

見中國腫瘤臨床2021年第48卷第23期

秘書組

見中國腫瘤臨床2021年第48卷第23期