安羅替尼治療難治型晚期結直腸癌Ⅲ期臨床研究的單中心數據分析

楊文蔚 孫永琨 依荷芭麗·遲 蔡建強

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，其全球發病率位居全部惡性腫瘤中第3位，死亡率位居第2 位[1]；在中國，其發病率在惡性腫瘤中位居第4 位，死亡率位居第5 位[2]。結直腸癌早期癥狀隱匿，約25%的患者在初診時即已發現腫瘤轉移，失去手術機會，并且近50% 病例最終將發展為轉移性疾病[3]。結直腸癌患者總體的5年生存率約為65%，而對于確診時已發生轉移的結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者，其5年生存率僅為12%[4]。

以氟尿嘧啶（5-FU）聯合奧沙利鉑和（或）伊立替康為基礎的化療聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗靶向治療仍是mCRC 的一、二線標準治療方案[5]。然而，對于經過標準二線治療后進展的患者，三線及后線治療可選藥物有限。近年來，CONCUR、CORRECT、FRESCO、TERRA 等多項大型研究致力于推動瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102 在中國獲批適應證。在本研究設計之初，國內外僅有瑞戈非尼一種藥物獲得三線治療適應證。因此，迫切需要尋找有效、低毒的藥物治療。

安羅替尼是一種新型口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、腎癌、肝癌等多種實體瘤中已被證實有明確療效[6-11]，然而其在mCRC 中的應用仍處于探索階段。一項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（ALTER0703）在中國33 家三甲醫院展開，探索安羅替尼治療難治性（即≥2 線化療失敗）mCRC 的療效和安全性。結果顯示，安羅替尼組中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）明顯優于安慰劑組（4.1 個月vs.1.5 個月，P＜0.001），且提升了疾病客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。雖然整體人群中兩組的中位總生存期（overall survival，OS）無顯著性差異，但在RAS/BRAF 野生型患者中，安羅替尼組中位OS 顯著延長（11.0 個月vs.6.7 個月，P=0.043）[12]。

本研究通過分析中國醫學科學院腫瘤醫院mCRC 患者臨床資料，進一步探索安羅替尼治療的療效和安全性，并將該中心數據與ALTER0703 試驗數據進行比較，評估該研究對臨床的借鑒意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集并分析2014年9月至2016年8月中國醫學科學院腫瘤醫院收治的晚期結直腸癌患者的臨床信息。納入標準：1）經病理組織學或細胞學確診的結腸癌或直腸癌；2）確診為mCRC 且具有可測量病灶（根據實體瘤療效評估標準RECIST1.1）；3）年齡≥18 歲，ECOG 評分0 或1 分，預計生存期≥3 個月；4）既往接受過至少2 種化療為基礎的治療方案，且先前的標準治療須包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康；5）骨髓、肝腎、心臟功能正常；6）自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：1）既往使用過安羅替尼治療者；2）不可控制的嚴重疾病。

1.2 方法

1.2.1 研究設計和治療方案 ALTER0703 研究共入組421 例患者，采用盲法按2：1 的比例隨機分配至安羅替尼組或安慰劑組。兩組患者分別接受安羅替尼和安慰劑（由正大天晴藥業集團股份有限公司研制和提供）治療，并聯合最佳支持治療。所有納入研究的患者接受安羅替尼12 mg/d 或安慰劑，連續口服2 周，停藥1 周，3 周為1 個治療周期，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。若患者在治療過程中發生不可耐受的不良反應，安羅替尼可依據研究方案規定減量至10 mg/d 或8 mg/d。若患者口服8 mg/d 劑量時仍難以耐受，則結束治療。本研究將中國醫學科學院腫瘤醫院這一單中心入組的53 例患者進行單獨分析，比較與ALTER0703 多中心研究結果的異同。

1.2.2 療效評價 在治療開始前的2 周內，進行首次腫瘤評估記錄基線腫瘤狀態。治療開始后，每2 個周期評估1 次療效。依據RECIST1.1 標準評價腫瘤客觀療效，療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。

本研究的主要終點為OS，定義為受試者從隨機分組至因任何原因導致死亡的時間。次要終點包括PFS、ORR、DCR 及安全性。PFS 定義為患者隨機分組直至疾病進展或死亡的時間。ORR 定義為CR 和PR 的病例數在可評價療效患者中的百分比；DCR 定義為CR、PR 和SD 的病例數在可評價療效患者中的百分比。對于接受1 個周期及以上出現治療相關不良反應的受試者，根據美國國家癌癥研究所常見毒性分級標準（CTCAE4.0 版）評價藥物的安全性。

1.3 統計學分析

采用SAS v9.4 軟件進行統計學分析。基線分析中計數資料用百分率表示，采用χ2檢驗做組間比較。采用Kaplan-Meier法繪制OS、PFS生存曲線，行Log-rank檢驗比較兩組患者生存差異，采用單因素Cox 回歸的方法計算試驗組相對于對照組的風險比（HR）。亞組分析采用單因素Cox 回歸方法，輔以交互變量，比較兩組的異質性。采用χ2 檢驗或Fisher 確切概率法對兩組ORR 和DCR 進行比較。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基本特征

根據篩選標準，本研究共入組53 例患者，其中34 例被分配至安羅替尼組，19 例分配至安慰劑組。安羅替尼組和安慰劑組中男性患者比例分別為61.76%和63.16%。前線接受過抗VEGF 單抗治療的患者比例分別為26.47% 和26.32%。安羅替尼組和安慰劑組各有44.12%（15/34）和57.89%（11/19）的患者為RAS/BRAF 野生型。安羅替尼組與安慰劑組的基線數據基本平衡，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。基線資料詳見表1。

表1 患者基線情況

2.2 生存分析

53 例患者的末次隨訪時間為2018年8月31日，中位隨訪時間為27.67（21.90～38.73）個月。至隨訪截止日期，安羅替尼組的中位OS 為9.37 個月，安慰劑組的中位OS 為8.23 個月（HR=1.05，95%CI：0.56～1.97），兩組中位OS 差異無統計學意義（P=0.883，圖1）。安羅替尼組和安慰劑組的中位PFS為分別為5.03 個月和1.33 個月（HR=0.27，95%CI：0.13～0.54；P＜0.001），安羅替尼組患者疾病進展風險降低73%（圖2）。在26 例RAS/BRAF 野生型患者中，接受安羅替尼治療的患者中位PFS 為5.37 個月，顯著長于接受安慰劑患者的中位PFS1.33 個月，（HR=0.11，95%CI：0.03～0.38，圖3）；而兩組的中位OS無顯著性差異（11.10 個月 vs.11.50 個月，HR=1.12，95%CI：0.45～2.76，圖4，表2）。

表2 RAS/BRAF 野生型患者的OS 及PFS 分析

根據全部患者是否年齡≥65 歲、性別、ECOG PS評分、腫瘤發生部位、左右半結腸癌、KRAS/RAS 基因型、是否具有肝轉移、入組前手術治療、初診至遠處轉移時間、既往接受過抗VEGF 單抗治療情況進行亞組分析，考察上述因素對于OS 和PFS 的影響，結果顯示入組前的手術治療史可能是安羅替尼治療晚期結直腸癌患者PFS 的獨立影響因素（P=0.032），其他因素與患者接受安羅替尼治療OS 和PFS 的獲益無關（均P＞0.05）。

2.3 腫瘤緩解情況

安羅替尼組34 例患者中有31 例可評價療效，其中1 例患者療效達到PR，29 例為SD 和1 例為PD，ORR 為2.94%，DCR 為88.24%。安慰劑組19 例患者中有18 例可評價療效，其中7 例療效為SD 和11例為PD，ORR 為0，DCR 為36.84%，兩組的ORR 差異無統計學意義（P=1.000），安羅替尼組的DCR 顯著高于安慰劑組（P＜0.001）（表3）。RAS/BRAF 野生型的26 例患者中24 例患者可評價療效，安羅替尼組15 例患者中有14 例可評價療效，其中1 例療效為PR，13 例為SD，ORR 為6.67%，DCR 為93.33%。安慰劑組11 例RAS/BRAF 野生型患者中有10 例可評價療效，其中4 例為SD，6 例為PD，DCR 為36.36%。在RAS/BRAF 野生型患者中，兩組的ORR 差異無統計學意義，但安羅替尼治療患者的DCR 顯著優于安慰劑組（P=0.003）（表4）。

表3 全部患者的ORR 及DCR 分析

表4 RAS/BRAF 野生型患者ORR 及DCR 分析

2.4 不良反應

最常見的安羅替尼治療相關不良事件為乏力、甲狀腺功能減退、高血壓、結合膽紅素升高、腹瀉和蛋白尿，發生率依次為67.65%、64.71%、61.76%、58.82%、50.00%和50.00%。絕大多數不良反應為1～2 級，常見的≥3 級安羅替尼治療相關不良事件為高血壓（17.65%），腹瀉（8.82%），掌跖紅腫綜合征（8.82%），疲乏（5.88%）和結合膽紅素升高（5.88%）（表5）。

表5 全部患者安全性分析（任一組別發生率≥5%的不良反應）n(%)

表5 全部患者安全性分析（任一組別發生率≥5%的不良反應）n(%)（續表5）

3 討論

靶向治療的興起和新型化療藥物的開發為結直腸癌患者提供了新的后線治療選擇，但生存獲益有限，仍不能滿足臨床治療需求。探索更加安全有效的治療手段，是當前晚期結直腸癌臨床治療面臨的關鍵問題。

ALTER0703 是一項在中國開展的多中心、Ⅲ期臨床試驗，旨在探索安羅替尼治療轉移性結直腸癌的療效和安全性，目前已發表試驗數據。中國醫學科學院腫瘤醫院為該研究的單中心之一，本文回顧性分析中國醫學科學院腫瘤醫院入組的53 例患者的數據，進一步探索這一患者群體的療效，并對其中RAS/BRAF 野生型患者的療效進行分析，進一步討論前期研究的結論。研究表明，該中心安羅替尼組和安慰劑組的中位OS 分別為9.37 個月和8.23 個月；安羅替尼組的中位PFS（5.03 個月）顯著長于安慰劑組（1.33 個月）；安羅替尼組的DCR 較安慰劑組顯著提高（88.24% vs.36.84%，P＜0.001）。上述研究結果提示，安羅替尼可能會為難治性結直腸癌患者帶來生存獲益。

與ALTER0703 多中心研究相比，本研究入組患者的PFS 獲益更優，與之一致的是，本研究兩組患者的DCR 均高于多中心整體數據，更高的DCR 可能轉化為PFS 獲益。與多中心數據一致的是，本研究患者PFS 的顯著改善并未轉化為總生存期獲益，可能是出組后的治療對研究結果產生的影響[13]。本研究中安慰劑組接受出組后治療的比例高于安羅替尼組（36.84% vs.29.41%），這可能會影響對生存獲益的評估。目前已有多項臨床試驗報道了后續治療對OS的影響顯著[14-17]。本研究中，安羅替尼組和安慰劑組的中位隨訪時間分別為27.67 個月和31.30 個月，較長的隨訪時間增加了后續治療對總生存期的影響，加之入組患者先前均已接受二線及以上的治療，入組前接受治療的情況也可能會影響OS 獲益評估。另外，各個臨床試驗入組人群之間存在差異，也成為可能影響臨床獲益的原因之一。

瑞戈非尼和呋喹替尼分別于2017年和2019 在中國獲批用于晚期結直腸癌的三線治療。CONCUR研究結果顯示，瑞戈非尼三線治療晚期結直腸癌亞太人群的中位PFS 為3.2 個月，中位OS 為8.8 個月[18]。呋喹替尼三線治療mCRC 的FRESCO 研究與本研究幾乎同期在中國開展，其中位PFS 為3.7 個月，與安慰劑組相比顯著延長，中位OS為9.3個月[19]。安羅替尼為中國結直腸癌患者帶來的療效獲益與瑞戈非尼和呋喹替尼相當。

RAS 基因突變往往預示腫瘤的不良預后[20]，RAS基因野生型腫瘤患者預后好，藥物治療療效顯著[21]。ALTER0703 研究亞組分析顯示，在RAS/BRAF 野生型患者中，安羅替尼可帶來顯著生存獲益。而本研究的26 例RAS/BRAF 野生型患者中，兩組的中位OS未顯示顯著性差異，這一結果可能與兩組患者RAS/BRAF 野生型所占比例不同有關。在本中心的RAS/BRAF 野生型患者中，安羅替尼組和安慰劑組各發生12 例和8 例OS 事件，其刪失比例分別為20.0%和27.3%，由此可見過小的樣本量無法提供足夠的信息比較兩組患者的OS 獲益。與多中心分析結果一致的是，安羅替尼組患者的中位PFS 顯著長于安慰劑組。相比所有患者，RAS/BRAF 野生型患者在DCR方面的優勢也更為明顯（93.33% vs.36.36%，P=0.003）。雖然本研究患者樣本量較小，可能影響了OS 獲益分析，但仍提示RAS/BRAF 野生型人群接受安羅替尼治療可能獲益更優。目前，安羅替尼聯合卡培他濱和奧沙利鉑一線治療RAS/BRAF 野生型結直腸癌的Ⅱ期臨床研究正在開展中，2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報道的27 例患者的療效評估數據顯示出初步的抗腫瘤效果，ORR 為81.5%，DCR 為100%[22]。

在安全性方面，本研究中患者的安羅替尼不良反應多為1～2 級反應，大部分患者經處理后，不良反應可恢復或改善。綜上所述，本研究的數據分析結果與ALTER0703 研究結果相一致，安羅替尼后線治療晚期結直腸癌為患者帶來顯著PFS 獲益，顯著提升DCR，安全性良好，可以為三線以上晚期結直腸癌治療提供新思路。但樣本量較少，對于RAS/BRAF 野生型人群的臨床獲益分析尚無法提供足夠的信息，其獲益趨勢還有待大樣本的進一步研究。