中國(guó)家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識(shí)（2021年版）（5）—家族遺傳性甲狀腺癌

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會(huì)

甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。根據(jù)中國(guó)腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)城市地區(qū)女性甲狀腺癌發(fā)病率位居女性所有惡性腫瘤的第4 位。家族遺傳性甲狀腺癌包括遺傳性甲狀腺髓樣癌（hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC）和家族性甲狀腺非髓樣癌（familial non-medullary thyroid carcinoma，F(xiàn)NMTC）。

1 遺傳性甲狀腺髓樣癌

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C 細(xì)胞）的惡性腫瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的5%，甲狀腺濾泡旁細(xì)胞具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用。因此，MTC 亦被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。在MTC 中25%~30% 為HMTC。根據(jù)ATA 指南（The American Thyroid Association），HMTC 可以分為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2A 型（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2B 型（MEN2B）。

MEN2A 型HMTC 根據(jù)臨床表現(xiàn)的差異可分為4 種類型：經(jīng)典型MEN2A、MEN2A 伴皮膚苔蘚淀粉樣變（cutaneous lichen amyloidosis，CLA）、MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（Hirschsprung's disease，HD）、家族性MTC（FMTC）。MEN2B 型以MTC 并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點(diǎn)，通常在嬰兒期發(fā)病，且具有較高的侵襲性，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2 家族性甲狀腺非髓樣癌

甲狀腺非髓樣癌（non-medullary thyroid carcinoma，NMTC）包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）和甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）等起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，約占所有TC 的90%，其中PTC 是最常見的病理類型。5%~10%的NMTC 患者表現(xiàn)為家族聚集性。

FNMTC 的定義是家族一級(jí)親屬間具有2 個(gè)或2個(gè)以上的NMTC 患者并排除頭頸部射線暴露史。FNMTC 可分為2 類：1）以非甲狀腺腫瘤為主要表現(xiàn)的家族性腫瘤綜合征，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）、Cowden 綜合征等[1]，而FNMTC 在此類遺傳綜合征中可能是首發(fā)表現(xiàn)[2]；2）非綜合征相關(guān)，在一個(gè)患病家系中患者以發(fā)生NMTC 為特征，不合并其他內(nèi)分泌腫瘤或疾病。FNMTC 生物學(xué)行為呈現(xiàn)高侵襲性，如患者發(fā)病年齡早，多灶、雙側(cè)發(fā)病比例高，局部浸潤(rùn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，復(fù)發(fā)率高，無病生存期短[3]等。

3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及基因檢測(cè)

3.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及適檢人群

3.1.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 1）HMTC：約95% 的HMTC 由RET 基因突變導(dǎo)致。95%的MEN2A 患者的RET 基因在10 號(hào)外顯子的第609、611、618、620 位以及11號(hào)外顯子的第634 位密碼子發(fā)生突變[4]。95%的MEN2B患者攜帶RET 基因第16 號(hào)外顯子M918T 突變，不足5%的MEN2B 患者攜帶15 號(hào)外顯子A883F 突變[5]。根據(jù)ATA 指南，HMTC 患者的侵襲性風(fēng)險(xiǎn)依RET 基因突變位點(diǎn)分為最高風(fēng)險(xiǎn)（HST）、高風(fēng)險(xiǎn)（H）和中等風(fēng)險(xiǎn)（MOD）[6]，見表1。

表1 RET 基因突變位點(diǎn)與HMTC 侵襲性和PHEO、HPTH、CLA、HD 發(fā)生率的相關(guān)性

2）FNMTC：尚未發(fā)現(xiàn)FNMTC 的特異性致病基因，因此無法根據(jù)某個(gè)特定基因的變異特征對(duì)FNMTC 患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。在中國(guó)FNMTC 家系研究中，發(fā)現(xiàn)不同F(xiàn)NMTC 家系中具有不同的腫瘤易感基因變異，包括APC、MSH6、BRCA1/2 基因等[7]。不同基因突變導(dǎo)致的TC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不同，如攜帶PTEN胚系突變的患者中約1/4 伴發(fā)TC，且發(fā)病年齡早，F(xiàn)TC 比率高[1]。上述易感基因變異與其他腫瘤的發(fā)生亦有相關(guān)性，提示罹患第二種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。如攜帶MSH6 致病突變的FNMTC 患者發(fā)生結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。

3.1.2 適檢人群 臨床上1%~7%的散發(fā)性MTC 患者實(shí)際具有HMTC 的遺傳背景，因此散發(fā)性病例行基因篩查可進(jìn)一步明確疾病分型。MTC 基因篩查有助于在家系成員中排查特定種類的HMTC，并根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，有針對(duì)性地制定治療策略。

鑒于NMTC（尤其PTC）的高發(fā)病率，很多散發(fā)性甲狀腺非髓樣癌（sporadic non-medullary thyroid carcinoma，SNMTC）也可能存在家系聚集現(xiàn)象。相比SNMTC，F(xiàn)NMTC 患者罹患第二種腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，且可能成為致死原因。因此對(duì)有家族史的NMTC 患者進(jìn)行遺傳易感基因的篩查有助于FNMTC 和SNMTC 的鑒別，也有助于對(duì)NMTC 臨床預(yù)后和繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

專家組意見：推薦對(duì)以下人群進(jìn)行RET 基因篩查：有家族史的MTC 患者本人及一級(jí)親屬；在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B 表現(xiàn)的患者本人及其父母；皮膚苔蘚淀粉樣變患者；先天性巨結(jié)腸病患者；腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的患者；患有SNMTC 且有檢測(cè)意愿者。推薦對(duì)有家族史的NMTC 患者及其一級(jí)親屬進(jìn)行腫瘤易感基因篩查。

3.2 檢測(cè)基因

1）HMTC：RET 基因突變是MTC 發(fā)病的主要分子病因?qū)W基礎(chǔ)。

2）FNMTC：目前尚未發(fā)現(xiàn)FNMTC 的特異性致病基因。綜合征型FNMTC 與已知的腫瘤易感基因相關(guān)，如APC 基因是FAP 綜合征的致病基因[8]。而在非綜合征型FNMTC 致病基因的研究中，已發(fā)現(xiàn)DICER1、FOXE1、PTCSC2、POT1、TCO、NMTC1 等基因與FNMTC 的易感性相關(guān)[9-11]，亦有發(fā)現(xiàn)FNMTC與14q、19p、2q、1q、8p、6q 和12q 突變有關(guān)[12-13]，但均缺乏可重復(fù)性。FNMTC 沒有熱點(diǎn)基因變異，涉及的基因也比較多。因此，對(duì)于FNMTC 可以考慮廣泛的多基因篩查。

3.3 檢測(cè)方法

基因檢測(cè)包括胚系和體細(xì)胞變異檢測(cè)，對(duì)于家族遺傳性甲狀腺癌主要進(jìn)行胚系突變的檢測(cè)，臨床推薦對(duì)外周血進(jìn)行檢測(cè)。HMTC 患者或高危人群主要檢測(cè)RET 基因胚系變異，臨床常用的檢測(cè)方法包括聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）、一代測(cè)序技術(shù)（Sanger sequencing）和二代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）。不同的FNMTC 家系基因變異位點(diǎn)可能不同，推薦FNMTC 患者或高危人群采用NGS 進(jìn)行較為廣泛的基因胚系突變篩查，先證者直系家屬可采用一代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.4 檢測(cè)結(jié)果解讀

HMTC 相關(guān)的RET 基因胚系突變以及FNMTC相關(guān)的基因胚系突變可參考國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）分類，根據(jù)變異的致病性分為5 類：5 類：致病性；4 類：可能致病性；3 類：意義未明；2 類：可能良性；1 類：良性。數(shù)據(jù)解讀的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范以及數(shù)據(jù)解讀和注釋流程可參考《美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）和美國(guó)分子病理學(xué)會(huì)（AMP）序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)和指南（2015 版）》[14-15]。臨床生物信息分析團(tuán)隊(duì)主要由具有臨床醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、遺傳學(xué)和檢驗(yàn)學(xué)等專業(yè)背景的人員組成，需經(jīng)生物信息學(xué)培訓(xùn)和適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)確認(rèn)。標(biāo)準(zhǔn)腫瘤基因變異檢測(cè)報(bào)告應(yīng)包含檢測(cè)方法、檢測(cè)范圍、檢測(cè)結(jié)果以及結(jié)果解讀。

專家組意見：可疑HMTC 患者或高危人群胚系RET 基因檢測(cè)，可考慮使用PCR、一代測(cè)序和NGS方法；可疑FNMTC 患者或高危人群可采用NGS 進(jìn)行廣泛的多基因篩查；已知突變者的直系家屬可采用一代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)由具有專業(yè)背景并經(jīng)系統(tǒng)培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)的臨床生物信息分析員進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)控、基因變異分類和解讀。

4 診斷策略

4.1 HMTC 的檢測(cè)

4.1.1 超聲檢查及超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢 超聲檢查是MTC 檢測(cè)的首選影像學(xué)方法，可實(shí)時(shí)評(píng)估甲狀腺病灶的良惡性及其與周圍組織的關(guān)系，同時(shí)對(duì)頸部淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估。TI-RADS 分類基于超聲特征對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)分及分類，評(píng)估惡性風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)結(jié)節(jié)管理。絕大多數(shù)MTC TI-RADS 分類為4 類或5 類，表明超聲檢查對(duì)MTC 具有較高的診斷價(jià)值[16-17]。由于MTC 細(xì)胞學(xué)形態(tài)表現(xiàn)多樣且缺乏淀粉樣蛋白，超聲檢查及超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）診斷MTC 準(zhǔn)確率約50%[18]。FNA 標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞數(shù)足夠時(shí)，免疫組織化學(xué)染色可以提高診斷準(zhǔn)確性，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括降鈣素、癌胚抗原、嗜鉻粒蛋白染色陽(yáng)性及甲狀腺球蛋白缺失。

專家組意見：超聲檢查和TI-RADS 對(duì)MTC 具有較高的診斷價(jià)值，約50%的MTC 可通過FNA 獲取細(xì)胞病理學(xué)診斷。推薦超聲檢查聯(lián)合FNA 用于HMTC 篩查，超聲TI-RADS 分類評(píng)估惡性風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)推薦免疫組織化學(xué)染色。

4.1.2 血清降鈣素檢測(cè) 血清降鈣素是MTC 中靈敏度及特異度均較高的腫瘤標(biāo)志物。血清降鈣素檢測(cè)比其他MTC 診斷方法的臨床分期早，預(yù)后好，因此歐洲學(xué)者建議甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)檢測(cè)血清降鈣素用于MTC早期診斷[19]。但MTC 的低發(fā)病率引發(fā)了對(duì)常規(guī)檢測(cè)成本效益的關(guān)注[20]，且非分泌型MTC 不分泌降鈣素，故美國(guó)學(xué)者對(duì)血清降鈣素常規(guī)檢測(cè)持中立態(tài)度。目前血清降鈣素診斷MTC 的閾值尚未統(tǒng)一。基于大樣本研究，一般認(rèn)為血清降鈣素＜10 pg/mL 時(shí)基本排除MTC；≥100 pg/mL 時(shí)高度懷疑MTC；10~100 pg/mL時(shí)可疑MTC，需聯(lián)合降鈣素激發(fā)試驗(yàn)和細(xì)針抽吸洗脫液降鈣素檢測(cè)排除非MTC 血清降鈣素升高[21]。

專家組意見：血清降鈣素是MTC 特異性和敏感度較高的腫瘤標(biāo)志物，其升高提示MTC 可能，但甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)檢測(cè)血清降鈣素還存在爭(zhēng)議。臨床可疑HMTC 推薦進(jìn)行血清降鈣素檢測(cè)，當(dāng)血清降鈣素10~100 pg/mL 時(shí)，推薦聯(lián)合降鈣素激發(fā)試驗(yàn)和細(xì)針抽吸洗脫液降鈣素檢測(cè)。

4.1.3 基因檢測(cè)及其他檢測(cè) HMTC 的遺傳基礎(chǔ)為RET 基因胚系變異。詳細(xì)內(nèi)容見前文“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及基因檢測(cè)”。HMTC 局部侵犯范圍廣、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高。除頸部超聲及血清降鈣素檢測(cè)，術(shù)前評(píng)估還需結(jié)合其他檢查。血清CEA 水平反映腫瘤侵犯范圍及分化程度，可用于評(píng)估腫瘤侵襲性。CT評(píng)估中央?yún)^(qū)、上縱隔和咽后間隙轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)以及與周圍組織關(guān)系要優(yōu)于超聲，CT 對(duì)肺轉(zhuǎn)移靈敏度最高；強(qiáng)化CT 和MRI 是檢測(cè)肝轉(zhuǎn)移的靈敏方法；MRI 和骨顯像是較為敏感的骨轉(zhuǎn)移檢查方法；PET/CT 可用于全身轉(zhuǎn)移性病灶的評(píng)估，但目前尚無足夠的證據(jù)支持PET/CT 用于HMTC 臨床分期[22]。

專家組意見：推薦在確診MTC 的基礎(chǔ)上，結(jié)合RET 基因胚系突變檢測(cè)及家族史來明確HMTC 的診斷。對(duì)HMTC 患者聯(lián)合頸部超聲檢查、血清降鈣素和CEA 檢測(cè)以綜合評(píng)估腫瘤侵犯程度及臨床進(jìn)展。臨床可疑頸部廣泛侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，推薦結(jié)合頸胸部CT、肝臟強(qiáng)化CT 或MRI、骨MRI 或骨顯像和PET-CT 等檢查。

4.2 FNMTC

4.2.1 超聲檢查 鑒于FNMTC 和SNMTC 在超聲影像特征上差異甚微，目前超聲檢查在FNMTC 中的診斷價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。PTEN 胚系突變綜合征型FNMTC 甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大，發(fā)病早，F(xiàn)TC 比率高，因此建議PTEN 胚系突變患者應(yīng)在診斷時(shí)進(jìn)行甲狀腺超聲檢查。

4.2.2 基因檢測(cè) FNMTC 的診斷主要依靠家族史，F(xiàn)NMTC 需符合家族一級(jí)親屬間具有2 個(gè)或2 個(gè)以上的NMTC 患者并排除頭頸部射線暴露史。尚未發(fā)現(xiàn)FNMTC 的特異性致病基因，詳細(xì)內(nèi)容見前文“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及基因檢測(cè)”。

專家組意見：綜合征型FNMTC 具有較明確的致病基因，具有典型綜合征表型的甲狀腺癌患者應(yīng)進(jìn)行靶向基因檢測(cè)以確診FNMTC。而非綜合征型FNMTC 無特異性致病基因，診斷主要依靠家族史。

5 治療策略

5.1 針對(duì)HMTC 的治療

5.1.1 針對(duì)可手術(shù)HMTC 的治療 HMTC 患者首選手術(shù)治療，傳統(tǒng)的放化療療效不佳。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)HMTC 原發(fā)灶治療的意見統(tǒng)一，全甲狀腺切除術(shù)及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是最基本的手術(shù)方式[9，23]。對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷較大者建議行預(yù)防性上縱隔清掃；對(duì)于上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)行治療性上縱隔淋巴結(jié)清掃。對(duì)于cN1b 患者，應(yīng)行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃；而對(duì)于cN0 患者是否行預(yù)防性側(cè)頸清掃，仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，1～3 枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為77%，當(dāng)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4 枚時(shí)，同側(cè)側(cè)頸轉(zhuǎn)移率可達(dá)到98%[24]。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn 水平也可一定程度上反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度[23]。

專家組意見：手術(shù)是HMTC 的首選治療方式。對(duì)于cN0 HMTC 患者，推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)。對(duì)于cN1a HMTC 患者，均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于cN1b HMTC患者，應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)和側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。結(jié)合原發(fā)灶、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及血清Ctn 水平?jīng)Q定是否行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。

5.1.2 局部晚期不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性HMTC 的治療 HMTC 惡性程度高，部分HMTC 患者在初次就診時(shí)即為局部晚期和（或）合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，R0 切除的機(jī)會(huì)極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價(jià)。對(duì)于上述患者而言，總體治療目標(biāo)是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。目前已報(bào)道多種靶向藥物對(duì)晚期HMTC 有效[25-27]。小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準(zhǔn)用于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC 的臨床治療，還有多種多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。除上述多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑之外，還有高選擇性RET 抑制劑，其對(duì)RET 的親和力高，對(duì)于RET 的融合突變及點(diǎn)突變均有效。目前已有兩種小分子高選擇性RET 抑制劑（BLU-667 和LOXO-292）在臨床試驗(yàn)階段[28-29]。

專家組意見：對(duì)局部晚期或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不適宜手術(shù)的HMTC 患者可考慮采用靶向藥物治療。醫(yī)生需要衡量腫瘤生長(zhǎng)速度、生存質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。

5.1.3 針對(duì)HMTC 并發(fā)癥的治療 MEN2A 型患者通常在30~40 歲時(shí)出現(xiàn)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），通常與MTC 同時(shí)或隨后診斷。在ATA-H 和ATA-HST 類別的患者中，PHEO 可能在8~12 歲時(shí)已出現(xiàn)，在ATA-MOD 類別患者中，PHEO 可能在19 歲時(shí)出現(xiàn)[30]。甲狀腺切除術(shù)時(shí)未診斷出PHEO 可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡。因此，對(duì)于HMTC 患者，術(shù)前應(yīng)仔細(xì)排查PHEO，一旦確診應(yīng)該先切除PHEO。HMTC 確診后應(yīng)通過MIBI 顯像、超聲及CT 篩查定位甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH），若4 個(gè)腺體均增生，手術(shù)可選擇次全甲狀旁腺切除術(shù)或全甲狀旁腺切除術(shù)，自體異位移植。

專家組意見：建議HMTC 患者盡早篩查PHEO，一旦確診應(yīng)該先切除PHEO。HMTC 確診后應(yīng)通過MIBI 顯像、超聲及CT 篩查定位HPTH。HPTH 患者應(yīng)切除明顯增大的甲狀旁腺，術(shù)后給予替代治療，并監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。

5.2 針對(duì)FNMTC 的治療

FNMTC 具有常染色體顯性遺傳模式，F(xiàn)NMTC一級(jí)親屬的發(fā)病率較普通人群提高5～8 倍，而FNMTC 病例具有高度的遺傳分子異質(zhì)性，難以識(shí)別關(guān)鍵的遺傳分子變化[31]。由于FNMTC 與SNMTC 患者的臨床特征差異甚微，因此治療策略基本相同[32]。但與SNMTC 相比，F(xiàn)NMTC 發(fā)病年齡更早、侵襲性更強(qiáng)、多灶性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高、復(fù)發(fā)更頻繁[31，33]，因此FNMTC 在行手術(shù)治療時(shí)需要常規(guī)清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，當(dāng)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多時(shí)，提示可能需要加行側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃[3，34]。FNMTC 傾向于多灶性及雙側(cè)發(fā)病，所以在為FNMTC 患者選擇手術(shù)術(shù)式時(shí)，可能需要適當(dāng)放寬雙側(cè)甲狀腺全切除的指征[3，35]。侵犯被膜及周圍軟組織被認(rèn)為是評(píng)價(jià)腫瘤侵襲性的重要指標(biāo)之一，F(xiàn)NMTC 比SNMTC 更具有侵襲性，對(duì)FNMTC 可能需要增加手術(shù)切除范圍[34，36]。

專家組意見：目前FNMTC 治療策略和SNMTC患者基本相同，F(xiàn)NMTC 更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在行手術(shù)治療時(shí)需要常規(guī)清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，當(dāng)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多時(shí)，可加行側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。

6 高危個(gè)體干預(yù)

6.1 HMTC 的干預(yù)

高危個(gè)體早期干預(yù)應(yīng)根據(jù)不同的突變位點(diǎn)及不同的風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行相應(yīng)的管理，不能一概而論。對(duì)于HST 級(jí)別患者，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。高度懷疑為HST 級(jí)別的嬰兒出生應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測(cè)，若確診為HST 級(jí)別，推薦干預(yù)時(shí)間為出生的第1年內(nèi)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。對(duì)于H 級(jí)別患者，應(yīng)從3 歲起每年進(jìn)行體檢、頸部超聲和血清Ctn 檢測(cè)，在5 歲之前進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn 水平指導(dǎo)手術(shù)時(shí)間和手術(shù)范圍。對(duì)于MOD 級(jí)別患者，應(yīng)從5 歲起每年進(jìn)行體檢、頸部超聲和血清Ctn 檢測(cè)，在兒童期或成年期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時(shí)間主要取決于血清Ctn 水平[9]。因?yàn)槭穷A(yù)防性手術(shù)，且文獻(xiàn)資料極少，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通后方可參考。

專家組意見：HMTC 與RET 基因變異存在明顯相關(guān)性，推薦HMTC 患者及其家屬盡早進(jìn)行RET 基因檢測(cè)，有助于評(píng)估甲狀腺癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)疾病進(jìn)行準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層。推薦通過多學(xué)科會(huì)診制訂合理的早期干預(yù)、治療與隨訪方案，并與患者或患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通，共同決定干預(yù)手段和時(shí)機(jī)。開展預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，必要時(shí)需要咨詢相關(guān)法律。對(duì)于有生育需求的RET 基因胚系突變攜帶者，應(yīng)告知RET 基因胚系突變可能給家庭成員帶來的風(fēng)險(xiǎn)，建議進(jìn)行孕前或產(chǎn)前遺傳咨詢。

6.2 FNMTC 的干預(yù)

FNMTC 家系還存在“遺傳早現(xiàn)”的現(xiàn)象，遺傳早現(xiàn)是指某種遺傳病在連續(xù)世代中，發(fā)現(xiàn)其癥狀一代比一代嚴(yán)重，而發(fā)病時(shí)間一代早于一代[3]。因此，推薦對(duì)無癥狀或無可觸及結(jié)節(jié)的FNMTC 家族成員定期進(jìn)行甲狀腺功能血清學(xué)檢測(cè)及頸部超聲篩查，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)，爭(zhēng)取較好的治療效果。對(duì)所有NMTC 患者均需詳細(xì)詢問家族史，若發(fā)現(xiàn)家族成員中有2 例或2 例以上NMTC 患者，應(yīng)對(duì)其所有20 歲以上的一級(jí)和二級(jí)親屬，尤其是女性，進(jìn)行1 次/年的甲狀腺B 超掃描篩查。對(duì)腺瘤樣甲狀腺腫合并多發(fā)NMTC 患者，即使無甲狀腺癌家族史，也建議行家族性篩查。

專家組意見：對(duì)無癥狀或無可觸及結(jié)節(jié)的FNMTC家族成員，要定期進(jìn)行甲狀腺功能血清學(xué)檢測(cè)及頸部超聲篩查，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期治療，爭(zhēng)取較好的治療效果。此外推薦FNMTC 患者及其家屬等高危個(gè)體進(jìn)行全面甲狀腺癌遺傳易感相關(guān)的多基因檢測(cè)，有助于評(píng)估甲狀腺癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)，制訂合理的治療與隨訪方案。

專家共識(shí)委員會(huì)

名譽(yù)組長(zhǎng)

季加孚 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組組長(zhǎng)

解云濤 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組副組長(zhǎng)

吳 鳴 北京協(xié)和醫(yī)院

丁培榮 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

賈淑芹 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

家族遺傳性甲狀腺癌執(zhí)筆專家

于津浦 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

歐陽(yáng)能太 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

鄭向前 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組成員

見《中國(guó)腫瘤臨床》2021年第48卷第23期

秘書組

見《中國(guó)腫瘤臨床》2021年第48卷第23期