葡萄糖目標范圍內時間與糖尿病慢性并發癥的相關性研究進展

葉倩呈，黃潔微，周佩如，王三營，劉倩影

1.暨南大學護理學院，廣東 510632；2.暨南大學附屬第一醫院

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種常見的慢性代謝性疾病，在2020年版《中國2型糖尿病防治指南》更新的數據中顯示[1-2]，目前我國18歲及以上人群的糖尿病患病率已高達11.2%。有研究顯示，導致糖尿病病人住院醫療費用增加的主要驅動因素是大血管病變(心絞痛、心力衰竭和中風)、微血管病變(視網膜病變、腎臟疾病)和神經病變[3-4]。然而早已有多個大型研究提出，嚴格控制血糖可減少糖尿病遠期并發癥的發生，并通過糖化血紅蛋白(HbA1c)了解血糖控制和微血管及大血管病變等糖尿病并發癥的情況[5-7]。但HbA1c在血糖評估方面所具有的局限性也逐漸凸顯[8]。近年來，隨著持續葡萄糖檢測(continuous glucose monitoring，CGM)的不斷發展和新血糖指標的出現，國外學者認為新血糖指標可進行更個性化的糖尿病管理和以人為中心的血糖控制[9-10]。國內學者則認為這些新指標可與HbA1c共同成為評價糖尿病病人血糖管理水平的有效手段[11]。在眾多新指標當中，葡萄糖目標范圍內時間(time in range，TIR)可以具體地了解到病人全天血糖控制的全部信息以及血糖波動較大病人的實際情況，這使得TIR作為重要指標逐漸引起科研和臨床工作者的關注。本研究總結TIR與糖尿病慢性并發癥之間的相關性，包括大血管病變(心腦血管疾病)、微血管病變(視網膜病變、腎臟病變)和神經病變等并發癥。

1 TIR

1.1 TIR的定義

TIR通常是指24 h內葡萄糖在目標范圍內(通常為3.9～10.0 mmol/L)所占的時間或百分比。從定義中理解似乎選擇正常血糖標準的上限和下限來確定TIR更為合理，即正常血糖范圍通常在3.9～7.8 mmol/L，但在妊娠期以外，大多數1型糖尿病病人無法在24 h內的大部分時間將血糖控制在3.9～7.8 mmol/L范圍內，因此，以糖尿病病人餐后血糖峰值的推薦目標上限10.0 mmol/L作為TIR的上限[12]。

1.2 TIR的劃分

2019年國際糖尿病先進技術與治療(advanced technology and treatment of diabetes，ATTD)大會[13]，首先推薦了不同人群劃分TIR的血糖控制切點以及不同人群TIR的具體數值，對于1型糖尿病和2型糖尿病病人而言，其血糖目標(3.9～10.0 mmol/L)中的上限值取餐后峰值上限作為目標血糖上限值，與指南中所建議的目標血糖值是一致的；對于糖尿病合并妊娠這一特殊群體，血糖目標設定為3.5～7.8 mmol/L，這一范圍的設定依據是根據該類病人血糖水平特點所得的較為安全的血糖水平[14]。還推薦根據血糖水平的高低，將血糖高于目標范圍內時間(time above range，TAR)和血糖低于目標范圍內時間(time below range，TBR)的范圍分別分為2級(見表1)。最近有研究發現，可采用85%、70%、40%作為2型糖尿病病人糖尿病相關并發癥風險的TIR切點，該研究者建議將血糖控制優(TIR 85%)、達標(TIR 70%)、未達標(TIR≤70%)以及差(TIR≤40%)作為評價2型糖尿病病人的評價切點[15]。2020年美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)更新的《糖尿病診療標準》也推薦將TIR作為糖尿病病人血糖管理的指標，2020年的《中國2型糖尿病防治指南》也首次提出了TIR及其控制目標，從共識到指南，從國外到國內，TIR的地位迅速提高，已成為臨床治療決策的重要考量。

表1 ATTD對不同糖尿病人群TIR定義的建議

1.3 TIR的測量

隨著血糖監測技術的高速發展，糖尿病病人進行血糖監測越來越方便，得到的血糖值也越來越準確和全面，同時也降低了對病人的創傷程度。臨床上現有的血糖監測方法有4種：使用血糖儀進行的毛細血管檢測、連續監測3 d血糖的動態血糖監測(CGM)、反映2～3周平均血糖水平的糖化白蛋白(glycosylated albumin，GA)和2～3個月平均血糖水平的HbA1c監測等[8]。其中CGM是通過葡萄糖感應器監測皮下組織間液的葡萄糖濃度而間接反映血糖水平的監測技術，CGMS定時接收1次電信號，并生成1個平均血糖值，連續記錄3 d最終可獲得含有幾百個血糖測定值的血糖圖譜，從而為病人和醫務人員提供一份完整、全面、準確的全天血糖信息，了解病人的血糖波動情況[16]。但也有學者認為TIR可表示為對血糖進行連續3 d的8點(每次主餐前后、睡前和夜間血糖)自我血糖監測所得的血糖值在目標范圍內的時間或者百分比。有研究表明這2種方法測得的血糖值TIR是相似的，并隨著HbA1c的增加而發生改變，HbA1c水平每改變1%，8點試驗總平均血糖變化1.3 mmol/L，CGM試驗血糖變化1.1 mmol/L[17]。但CGM監測完成后可導出的數據能夠計算儀器所測定的多項指標，例如血糖平均值、血糖變異系數、TIR等，這些數據為進一步的臨床研究提供了有力的證據，CGM測得的TIR優勢是可以更好地發現隱匿性高血糖和夜間的無癥狀低血糖[18]，使糖尿病病人血糖監測從點到線，血糖管理的理念也在不斷地發生變化，以便及早預防和干預糖尿病慢性并發癥發生和發展。

2 TIR與糖尿病慢性并發癥的相關性

2.1 TIR與心腦血管疾病發生的關系

糖尿病大血管病變是 2型糖尿病病人死亡的主要原因，其病理改變是在糖尿病基礎上發生的動脈粥樣硬化，內膜增厚，斑塊形成，導致血栓形成、管腔狹窄，甚至閉塞。目前已有多個研究證實TIR與心腦血管疾病死亡有關，TIR可作為糖尿病遠期并發癥發生的結局替代指標。Lu等[19]將6 225例成年2型糖尿病病人根據TIR分成不同水平的4組，分析4組不同水平的TIR與全因死亡風險和心血管疾病死亡風險之間的相關性，結果顯示TIR越低，全因死亡風險和心血管疾病死亡風險就越高。該研究團隊還探討了由CGM計算得到的TIR與糖尿病病人頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)的獨立相關性，得出TIR每增加10%，CIMT異常風險的相關性降低6.4%，并且不管是否發生微血管病變，TIR與CIMT的關系仍相關[20-21]。言雪佳等[22]研究了TIR與2型糖尿病病人合并頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)之間的關系，證實CAS發生與TIR呈負相關；溫志剛等[23]研究結果也與以上結果一致，下肢動脈病變等級與頸動脈病變等級呈負相關，且這兩者的發生均與心腦血管疾病的發生有關，此結果也為TIR預判心腦血管疾病的發生提供了線索。因此，可以通過控制TIR預防頸動脈病變，減低心腦血管疾病發生的死亡風險。另外，Mita等[24]在2019年設計了2型糖尿病病人血糖波動與心血管事件關系的前瞻性觀察研究方案，結果將會在2024年公布，預計評估血糖波動將有助于識別發生心血管疾病的高概率病人。

2.2 TIR與視網膜病變、腎臟病變的關系

糖尿病微血管病變主要是指糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)，在2型糖尿病病人發病20年后約有60%合并DR，另外糖尿病也是導致終末期腎病的首要原因。近年來，有許多研究者對TIR與微血管病變的關系進行了研究。Lu等[21，25]最近的一項研究報告顯示，對3 262例2型糖尿病病人連續收集3 d的CGM數據進行回顧性分析，發現在調整混雜因素后，TIR與視網膜病變的所有階段都呈負相關。劉旺霞等[26]研究結果也證實了Lu等[21，25]的結論。Beck等[27]通過試驗驗證TIR作為臨床試驗結果衡量標準的有效性，通過評估TIR和其他血糖指標與微血管并發癥的發展速度之間的關系，結果顯示TIR每下降10%，視網膜病變發生和進展的風險增加64%，微量白蛋白尿的發生風險增加40%。Yoo等[28-29]研究結果也證實了Beck等[27]的這個結論，并指出TIR<50%是DR的危險因素，TIR<40%是發生DKD的危險因素。呂玲[30]分析24 h測得的9點指尖血糖計算所得的TIR與DKD的相關性，不僅證實了TIR與DKD呈負相關，而且說明指尖血糖測得的TIR也有可能作為評價血糖控制情況及防治DKD的重要指標。因此，在臨床上進行TIR監測可以更好地預測糖尿病微血管病變的發生風險，可通過實施相應的護理措施提高TIR來預防糖尿病微血管病變的發生。

2.3 TIR與神經病變的關系

糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，其發生和發展可嚴重降低病人的生活質量。Yang等[31]探討了血糖變異性(glycemic variability，GV)與中樞神經病變和周圍神經病變的機制，表明GV可破壞周圍神經結構誘導糖尿病中樞神經病變，并可能通過一些應激和炎癥反應導致DPN(diabetic peripheral neuropathy，DPN)。隨后該研究團隊[32]又探討TIR與疼痛性糖尿病多發性神經病變的關系，使用血糖監測系統監測364例糖尿病周圍神經病變病人的血糖水平，并計算血糖變異性指標，包括TIR、血糖變異系數、血糖標準差和平均血糖波動幅度，并被要求記錄2周監測期間的任何形式的疼痛，并在數字評分表上對每天的疼痛進行評分，結果顯示調整HbA1c、血糖變異性指標等危險因素后，TIR與疼痛數字評定量表評分呈負相關，TIR水平降低與任何疼痛和中度、重度疼痛風險增加相關。另有多個研究發現TIR與DPN之間具有相關性。Mayeda等[33]研究顯示TIR每降低10%，發生DPN的風險增加25%；Sheng等[29]指出了TIR值<70%是導致DPN的危險因素。馬雅瓊等[34]研究結果也證實了以上結果。TIR與心血管自主神經病變(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)關系的研究表明，TIR與CAN的總評分呈負相關，且兩者均獨立于HbA1c和GA[35]。表明TIR越高，周圍神經功能越好，而高血糖或低血糖可以損害神經傳導速度，因此加強控制TIR可有效防止糖尿病神經病變的發生[36]。

3 小結與展望

隨著CGM的不斷發展和推廣，TIR越來越受到各方面專家的重視和研究，越來越多的研究證明TIR不僅可以全面反映病人的血糖水平，而且可以預測糖尿病慢性并發癥的發生，通過隨時監測病人的血糖水平發揮TIR在糖尿病病人中個體化、精細化管理的作用。但國內關于這方面的研究還較少，未來還需要開展更多的大樣本、前瞻性、對照研究來探究TIR與糖尿病慢性并發癥之間的因果關系；在此基礎上可以繼續探索TIR與其他相關疾病之間的相關性；嘗試在相應的風險預測模型納入新的變量，增加風險預測模型的靈敏度和特異度，從而達到早期控制病人的血糖情況等。