54例視神經脊髓炎譜系疾病患者的臨床特點分析及中醫證素研究

王春琛 陳志剛 李彬 王麟鵬 邢怡 馬昕宇 楊清玄 劉銀霞

摘要 目的：探討54例視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）患者的臨床特點及證素證候分析，為闡明該病的中西醫病因、診斷和證候間關系提供依據。方法：按照2015年國際視神經脊髓炎診斷小組（IPND）的診斷標準招募54例NMOSD患者，收集資料進行統計分析。四診信息根據病位和病性證素予以整理并分析其特征。結果：研究對象男女比例為1∶6.7，平均發病年齡（40.13±12.14）歲，AQP4-IgG陽性49例，合并自身免疫疾病抗體陽性的19例;家族史分布情況，腫瘤家族史占9.3%，自身免疫病家族占5.6%;平均發病病程為（3.91±4.60）年，平均發作為（5.91±4.56）次;最常見受累部位為視神經和頸胸髓;神經電生理檢查異常18例。中醫證素結果顯示病位證素分布：脾>肝>腎>三焦>胃;病性實證分布為：濕>痰>血瘀>氣滯>寒;虛性分布為：氣虛>陰虛>陽虛>血虛>陽亢。結論：緩解期NMOSD患者發病以青中年女性為主，可合并自身免疫疾病，神經系統受累以視神經、視交叉和頸髓、胸髓最常見，周圍血AQP4-IgG檢測陽性率高，神經電生理誘發電位多異常。中醫證素分析提示本病的病位證素在脾、肝、腎，本病的虛性證素多為氣虛、陰虛、陽虛，實性證素多為濕、痰、瘀;病性本虛歸納為中焦氣虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛等，為本病發病基礎，其實性證素多有痰濕、血瘀、氣滯等兼證。

關鍵詞 視神經脊髓炎譜系疾病;神經免疫;中醫證素;臨床特點;辨證論治;證素;自身免疫;證候分析

Abstract Objective：To explore the clinical characteristics and syndrome analysis of 54 patients with neuromyelitis optica spectrum disease（NMOSD），and to provide evidence for elucidating the relationship between the etiology，diagnosis and syndromes of the disease.Methods：According to the 2015 International Optic Neuromyelitis Diagnostic Group（IPND） diagnostic criteria，a total of 54 patients with NMOSD were recruited，and data were collected for statistical analysis.The information of the 4 clinics was sorted and analyzed according to the location of the disease and the symptoms of the disease.Results：The male to female ratio of the study subjects was 1∶6.7，the average age of onset（40.13±12.14） years old，49 cases of AQP4-IgG positive，19 cases of autoimmune disease antibody positive; family history distribution，tumor family history accounted for 9.3%，autoimmune disease family accounted for 5.6%; the average course of disease was（3.91±4.60） years，and the average number of attacks was（5.91±4.56）; the most common involved sites were the optic nerve and cervical thoracic spinal cord; 18 cases of abnormal neuroelectrophysiological examination.The results of TCM syndrome elements show that the distribution of disease location syndrome elements：spleen>liver>kidney>three Jiao>stomach; the distribution of disease symptoms was：wet>phlegm>blood stasis>qi stagnation>cold; the distribution of deficiency is：qi deficiency>yin deficiency>yang Deficiency>blood deficiency>yang hyperactivity.Conclusion：The incidence of NMOSD patients in remission is mainly young and middle-aged women，which may be associated with autoimmune diseases.The nervous system is most commonly affected by the optic nerve，optic chiasm，cervical spinal cord，and thoracic spinal cord.The positive rate of AQP4-IgG detection in peripheral blood is high，and neuroelectrophysiological induction potential is abnormal.The analysis of TCM syndrome elements indicates that the pathological factors of this disease are in the spleen，liver，and kidney.The deficiency syndrome factors of this disease are mostly qi deficiency，yin deficiency，and Yang deficiency，and the solid syndrome factors are mostly dampness，phlegm，and stasis; the main deficiency is summarized as the deficiency of qi in the middle Jiao，the deficiency of yin in the liver and kidney，and the deficiency of Yang in the spleen and kidney，etc.，which are the basis of the pathogenesis of the disease.In fact，most of the sex syndromes include phlegm-dampness，blood stasis，and qi stagnation.

Keywords Neuromyelitis optic spectrum disease; Neuroimmunity; Traditional Chinese medicine syndrome elements; Clinical characteristics; Syndrome differentiation and treatment; Syndrome element; Autoimmunity; Syndrome analysis

中圖分類號：R259;R277.7文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.017

視神經脊髓炎譜系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disease，NMOSD）是種自身免疫性疾病，常累及脊髓和視神經，是中樞神經系統脫髓鞘類疾病。從疾病發展歷史看，一些神經病學者曾認為視神經脊髓炎（Neuromyelitis Optica，NMO）可能是多發性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）的一個亞型[1]，也稱視神經脊髓型MS，以視力損傷重和脊髓受損后預后差為特點。隨著水通道蛋白-4（Aquaporin-4，AQP-4）的NMO特異性自身抗體的發現，2015年由國際視神經脊髓炎診斷小組（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）把NMO定義為不同于MS的一種獨立疾病[2-3]。NMOSD的臨床表現以反復發作的病情、進展性加重、預后不佳為特點，根據患者病灶位置的不同，臨床出現多種多樣的表現形式。本病主要發生在青中年，患病率為0.05～4.4/10萬人，男女比例1∶3～1∶9，亞洲人群發生率高[4-5]。本病屬中醫“風痱”“痿證”“骨飖”“眩暈”“青盲”“視物昏渺”等病證范疇，但中醫證型紛繁多樣，尚無統一標準。本研究對確診為NMOSD的54個病例進行了臨床特點總結分析，探討其中醫證素分布，以提高對此病的認知，為臨床治療提供基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2018年6月在首都醫科大學附屬北京中醫醫院和首都醫科大學宣武醫院門診招募的視神經脊髓炎譜系疾病的患者共54例作為研究對象。其中男7例，女47例，男女比例1∶6.7。年齡14～67歲，平均年齡（40.13±12.14）歲。本研究經過首都醫科大學北京中醫醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2016BL-019-02）。

1.2 診斷標準 NMOSD的診斷標準符合2105年國際專家共識[2]。AQP4-IgG陽性的NMOSD診斷標準：1）至少1項核心臨床特征;2）用可靠的方法檢測AQP4-IgG陽性（推薦CBA法）。AQP4-IgG陰性或AQP4-IgG狀態未知的NMOSD診斷標準：1）在1次或多次臨床發作中，具有至少2項核心臨床特征并滿足下列全部條件：a.至少1項臨床核心特征為視神經炎（Optic Neuritis，ON）、急性縱向廣泛性橫斷性脊髓炎（Longitudinally Extensive Transverse Myelitis，LETM）或延髓最后區綜合征;b.空間多發，2個或以上不同的臨床核心特征;c.滿足MRI附加條件;2）用可靠的方法檢測AQP4-IgG陰性或未檢測;3）排除其他診斷。核心臨床特征包括：1）ON;2）急性脊髓炎;3）最后區綜合征，無其他原因能解釋的發作性呃逆、惡心、嘔吐;4）急性腦干綜合征;5）癥狀性發作性睡病、間腦綜合征，腦MRI有NMOSD特征性腦內病變;6）大腦綜合征伴有NMOSD特征性大腦病變。AQP4-IgG陰性或未知狀態的NMOSD MRI附加條件：1）急性ON：需腦MRI有下列之一表現：a.腦MRI正常或僅有非特異性白質病變;b.視神經長T2信號或T1增強信號>1/2視神經長度，或病變累及視交叉;2）急性脊髓炎：長脊髓病變>3個連續錐體節段，或有脊髓炎病史的患者相應脊髓萎縮>3個連續錐體節段;3）最后區綜合征：延髓背側/最后區病變;4）急性腦干綜合征：腦干室管膜周圍病變。

1.3 納入標準 1）符合上述診斷標準者;2）年齡在10～80歲者;3）被醫生記錄發作次數大于等于2次者;4）能配合檢查和問卷調查者;5）簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）任何有臨床意義的重大原發病（如心血管、腦血管、腫瘤、內分泌、消化道及造血系統疾病）和精神類患者;2）由研究者判定不適合入組者;3）無法配合體格檢查和問卷調查者;4）妊娠或哺乳期患者。

1.5 方法

1.5.1 信息采集和質量控制 主要采用問卷調查及病例回錄方法收集患者的信息。按照入選篩選標準新招募的患者，采用問卷調查與病例回錄結合的方式。信息采集內容包括臨床資料一般情況、發病率、社會人口學特點、診斷分型、合并疾病、家族史、發病情況、臨床表現、誘因、其他合并病史、過敏史、疫苗接種史、復發次數、病程、殘疾狀況評分量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）評分、處理情況、血和腦脊液免疫檢查、頭顱磁共振成像檢查、頸椎及胸椎磁共振成像檢查、視誘發電位及體感誘發電位檢查等，進行臨床資料記錄。按中醫“望聞問切”的四診方法收集病例資料，參照《中醫病證診斷療效標準》[6]及臨床經驗制定統一的四診信息采集表，包括性別、年齡、癥狀、體征及舌脈。

調查實施前為保證調查資料的準確性和可靠性，對參與病例采集的科研人員進行培訓，要求熟練掌握填表操作及采集表中各項目含義并準確填寫，研究人員為專科主治職稱以上，按統一標準進行四診信息采集及填寫。受試者由研究人員進行問答并采集信息后，由負責人逐項審核，核對采集表中填寫的內容是否完整且符合邏輯，完善或剔除不合格的采集表。

1.5.2 證素判定 按照“望聞問切”的四診方法收集患者信息及四診信息采集表。參照朱文峰《證素辨證學》[7]分為病位證素和病性證素，共53項。病位證素主要有腦、心、胃、肺、脾、腎、肝、膽、膀胱、大腸、小腸等，病性證素主要有外風、寒、熱、血熱、暑、濕、燥、痰、飲、氣滯等。將入選患者的癥狀分組，每一組癥狀體征等四診信息按提示的證素進行加權求和，最終求出各證素總權值，從而對證素的定位定性作出判斷。每一癥狀輕重以中等程度為準，癥狀中等時，權值×1;癥狀重時，權值×2;癥狀輕時，權值×0.7。辨證要素總權值≥14時，即可診斷為該證素。總權值在14～20時，該證素歸為Ⅰ級，表示較輕;總權值在21～30時，歸為Ⅱ級，表示明顯;總權值>30時，證素歸為Ⅲ級，表示嚴重。

1.6 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件對研究數據進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，符合正態分布采用配對t檢驗，不符合正態分布采用秩和檢驗;計數資料以百分率表示，描述性方法統計。

2 結果

2.1 臨床特點

2.1.1 一般資料 54例NMOSD患者中，男7例，女47例，男女比例1∶6.7。年齡14～67歲，發病年齡中位數為40歲。發病病程5個月至21年，平均發病病程（3.91±4.60）年。發病2～24次，平均發病（5.91±4.56）次。

2.1.2 診斷學資料 54例NMOSD患者根據2015年IPND的NMOSD診斷標準，分為APQ4-IgG陽性或曾經檢測陽性的NMOSD患者，伴有至少符合臨床六大核心癥狀之一的病例為49例（90.7%）;在AQP4-IgG陰性或未檢測的患者中至少1項核心臨床癥狀（ON;LETM;極后區綜合征）并且符合空間多發，同時符合MRI附加診斷標準的患者5例（9.3%），其中行MOG檢測為陽性患者1例（1.9%），未行抗體檢測患者2例（3.7%），抗體檢測為陰性的患者2例（3.7%）。

2.1.3 合并疾病及家族史 54例NMOSD患者中，曾檢測出合并自身免疫疾病抗體陽性的患者19例（35.2%），明確診斷自身免疫疾病的患者共11例（20.4%），其中合并干燥綜合征的患者5例（9.3%），合并橋本甲狀腺炎的患者3例（5.6%），合并紅斑狼瘡患者3例（5.6%）。54例患者直系親屬患家族史情況為：家族史不詳12例（22.2%），高血壓家族史5例（9.3%），2型糖尿病家族史6例（11.1%），腦血管病3例（5.6%），心血管病4例（7.4%），腫瘤家族史5例（9.3%），明確自身免疫病家族史3例（5.6%），腎功能不全1例（1.9%），無明確家族病史26例（48.1%）。

2.1.4 臨床表現 54例患者發病后累及的神經系統受損部位，最少為1個部位復發2次，最多可累及4個神經系統部位（視神經、脊髓、腦干、極后區、大腦、間腦），最常見受累部位為視神經、視交叉（38例，占70.4%）和頸髓、胸髓（42例，占77.8%），也可見累及其他部位的病例。見表1。

在34例視神經受損的眼部癥狀中，視力下降29例（53.7%），視野缺損21例（38.9%），色覺障礙19例（35.2%），眼痛或眼部活動痛患者13例（24.1%）。54例NMOSD患者中肢體無力36例（66.7%），肢體麻木32例（59.3%），軀體束帶感28例（51.9%），痛溫覺感覺障礙29例（53.7%），皮膚瘙癢感16例（29.6%），肢體震顫6例（11.1%），二便障礙14例（25.9%），疲勞感48例（88.9%），過電感6例（11.1%），痛性痙攣16例（29.6%），肢體燒灼感12例（22.2%），共濟失調14例（25.9%），深感覺障礙13例（24.1%）。腦干、間腦、大腦癥狀中眩暈4例（7.4%），復視4例（7.4%），面部感覺障礙5例（9.3%），構音障礙3例（5.6%），飲水嗆咳4例（7.4%），眼瞼下垂1例（1.9%），發作性睡病2例（3.7%），精神情感異常10例（18.5%），智能下降3例（5.6%），頑固性呃逆6例（11.1%），嘔吐6例（11.1%），頭痛12例（22.2%）。

2.1.5 前驅病史 54例患者前驅病史統計中，可回憶起明確伴有前驅病史的患者32例（59.3%），其中以感染類疾病、疲勞、休息差、情緒應激所占比例較高，另外還與過敏、接觸毒物、疫苗接種有關。

2.1.6 實驗室檢查及神經影像 54例患者的實驗室檢查中，血漿AQP4-IgG抗體陽性的患者49例（90.7%）;AQP4-IgG陰性患者3例（5.6%），其中行MOG檢測為陽性患者1例（1.9%）;未行抗體檢測的患者2例（3.7%）。54例患者中行腦脊液檢查患者22例（40.7%），未行腦脊液檢查或未見檢查報告者32例（59.3%）。其中可追溯的影像學資料報告或患者自帶影像片由專人閱片后出結果，根據統計半數以上患者可見視神經、視交叉、頸髓、胸髓、腦干、間腦、大腦、最后區、中腦導水管周圍強化或非強化病灶。視神經強化可見球后視神經節段長T1、長T2信號，長度往往大于1/2視神經節段，可累及視交叉。脊髓病灶呈長T1、長T2信號，增強掃描可見不規則斑片狀異常信號，早期脊髓腫脹，后期可出現脊髓變細。其中部分病灶隨疾病演變連續監測具有動態變化。見表2。

2.1.7 神經電生理 54例患者中，可追溯的神經電生理結果有意義的包括視覺誘發電位和體感誘發電位，其中22例患者行視誘發檢查（Visual Evoked Potential，VEP），8例患者行體感誘發檢查（Somatosensory Evoked Potential，SEP）。在VEP中患眼18例（33.3%）存在潛伏期長、波幅降低或二者均異常的情況，2例（3.7%）患者波形消失;SEP患者1例（1.9%），患者在上肢或下肢不能誘發出肯定波形，可以誘發出波形的患者存在上肢或下肢潛伏期長、波幅降低或二者均異常的情況。

2.1.8 處理 多數患者在急性期或恢復期除了激素治療外，還應用了神經營養藥物、免疫球蛋白滴注及中藥針刺治療等其他治療。見表3。

2.2 中醫證素分布特點 在以上病位綜合定位中，選取排名前5位的病位證素。緩解期NMOSD常見的病位證素分布依次為：脾>肝>腎>三焦>胃，其中以脾肝較多，大于50%。見表4。

在病性綜合分析中，選取排名前5位的病性證素。54例NMOSD常見的病性證素實證分布依次為：濕>痰>血瘀>氣滯>寒，其中以濕、痰、血瘀較多，濕證以Ⅱ、Ⅲ多見，其余各實證證素分級以Ⅰ、Ⅱ級多見。常見的虛性證素分布依次為：氣虛>陰虛>陽虛>血虛>陽亢，其中以氣虛、陽虛為多見，各虛證證素分級以Ⅰ、Ⅱ級多見。見表5。

在綜合了病位和病性二者分析后，總結54例NMOSD患者按證素評分和定位定性，屬于主證伴有不同兼證;常見的主要病性病位證素為脾胃氣虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛、濕阻三焦、氣血兩虛、腎氣虛，兼證以痰濕、氣滯、血瘀、痰瘀、寒、風動多見。見表6。

3 討論

本研究統計顯示，54例緩解期NMOSD患者中男女比例為1∶6.7，該病可在任何年齡段起病，以青壯年居多，與美國及瑞典研究發病中位數年齡為39歲的結果相似[5，8]。與非白人比較，東亞人群天生具有發生NMOSD的更高風險因素[8-9]。NMOSD患病率全球各地區比較相近，非白種人（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔）更為易感[8，10-11]，由于NMOSD在2015年后才統一診斷標準，既往曾診斷為孤立視神經炎或脊髓炎的患者隨著抗體檢測率的提高逐漸被確診，因此可能我國中樞神經系統脫髓鞘疾病比例中NMOSD發病率并不低。本研究統計顯示，54例NMOSD患者發病病程最長為21年，最短為5個月，發病次數最少為2次，最多發作次數為24次。國際和亞洲相關報道中統計NMOSD為高致殘、高復發性疾病，90%以上患者呈多時相病程;約有60%在1年內復發，90%的患者可以在3年內復發[5，12-13]，早期控制疾病復發是減少疾病致殘的關鍵。

54例患者中曾檢測合并自身免疫疾病抗體陽性的患者，占35.2%;明確診斷自身免疫疾病的患者，占20.4%，其中以合并干燥綜合征、橋本甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡患者多見，1例患者合并腫瘤（乳腺癌），考慮NMOSD患者與自身免疫性疾病密切相關，提示部分免疫病患者在不同階段如出現如上神經系統損害特征，應考慮進行NMOSD的篩查。NMOSD的發病具有一定誘發因素，Seller等[13]分析了1975年至2009年間類感染的NMOSD患者，發現平均高患病率（88%）呈單時向病程，多數患者總體預后不良，結果強烈表明感染的病原體可能誘發或加劇基因易感性NMOSD患者的進展，與本研究的前驅癥狀——呼吸道感染的患者占比基本一致，提示此疾病的預防復發重要因素之一為避免呼吸道感染。

54例患者的可追溯到的影像學資料中，可見視神經受累患者12例;脊髓磁共振成像檢查中曾見病灶的患者23例;在29例行頭部磁共振成像檢查中陽性的患者16例;在22例VEP檢測中異常的患者18例，患眼存在潛伏期長、波幅降低或二者均異常的情況，部分患者波形消失;8例進行SEP檢測的結果提示全部異常。本研究結果顯示患者發病后累及的神經系統受損部位，最少為1個部位復發2次，最多可累及4個神經系統部位，最常見受累部位為視神經、視交叉和頸髓、胸髓。與文獻報道的多數患者為復發病情，并遺留嚴重的視力障礙和肢體功能障礙、尿便障礙結果一致[10-12]，提示本疾病不同于MS的神經系統缺損癥狀重的特點，故早期干預減緩復發是急性期的治療重點。

由于2015年提出NMOSD的概念，把NMOSD和MS歸屬為不同的中樞神經系統脫髓鞘疾病，可以表現為多組織臟器損害、多證候、多表型、復雜的全身性疾病，中藥和針灸作為傳統療法應用前景廣泛，但中醫對本病的認識仍處于初始階段，缺乏中醫評價指標和證候診斷標準。本研究統計顯示54例緩解期NMOSD患者中在病位綜合定位中，選取排名前5位的病位證素分布依次為：脾>肝>腎>三焦>胃，其中以脾肝較多。研究對象各證素分級，以Ⅰ、Ⅱ分級較多見。通過本研究發現，在病位證素中，脾、肝、腎為緩解期NMOSD的最主要的病位證素。患者病性綜合分析中，選取排名前5位的病性證素，實證分布依次為：濕>痰>血瘀>氣滯>寒，其中以濕、痰、血瘀較多，濕證以Ⅱ、Ⅲ多見，其余各實證證素分級，以Ⅰ、Ⅱ級多見。常見的虛性證素分布依次為：氣虛>陰虛>陽虛>血虛>陽亢，其中以氣虛、陽虛為多見，各虛證證素分級以Ⅰ、Ⅱ級多見。在綜合了病位和病性二者分析后，按證素評分和定位定性，屬于主證伴有不同兼證，病性屬于本虛標實，本虛歸納為“中焦氣虛”“肝腎陰虛”“脾腎陽虛”“氣血兩虛”及“腎氣不足”等為本病發病基礎，其實性證素多有“痰濕”“血瘀”“氣滯”“寒”“風”等兼證，臨床以此為基礎出現多種證候表現，可以為中醫藥治療緩解期NMOSD患者提供證候學依據。通過了解疾病的證素特點，可以從整體認識該疾病，從而在不同時期針對不同證素特點制定相應的治療原則。同時可以根據疾病的證素要點推知疾病的病情變化和病位傳變，對疾病的中醫藥治療和預防起到重要的作用。臨床醫師還需根據具體情況三因制宜，辨證論治。中醫藥療法的早期介入可加快緩解過程，改善免疫狀態，減少致殘和縮短病程，期待日后的大數據分析對其進行更加全面的研究。

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（2020-04-04收稿 本文編輯：王明）