肝移植術(shù)后髖關(guān)節(jié)新型隱球菌感染1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李書林，肖鄭偉，郭徽靈,2，顏來(lái)鵬,2，廖藝琳，王萬(wàn)濤，張錦平，李俊杰，蘇凌波，湯發(fā)強(qiáng),2

隱球菌是一種獨(dú)特的酵母型真菌，在30 多種公認(rèn)的菌屬當(dāng)中，目前僅發(fā)現(xiàn)新型隱球菌和格特隱球菌會(huì)使人類致病[1]。新型隱球菌感染主要發(fā)生在免疫缺陷個(gè)體中，包括獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者、器官移植受者或接受免疫抑制藥物的其他患者[2]。隱球菌病最常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或肺部，骨關(guān)節(jié)部位的感染鮮有報(bào)道[3]。在器官移植中，肝移植術(shù)后的生活質(zhì)量和生存率已大大提高[4]。然而，機(jī)會(huì)性真菌感染仍然是器官移植受者術(shù)后的重要并發(fā)癥之一[5]。本文就福建省立醫(yī)院收治的1 例肝移植術(shù)后髖關(guān)節(jié)新型隱球菌感染患者進(jìn)行報(bào)告，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)綜合分析，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

患者男，39 歲，專業(yè)技術(shù)人員。因“左側(cè)髖部腫痛2 個(gè)月”于2020 年11 月30 日入住本院。于入院前2 個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)髖部腫痛，伴活動(dòng)受限，曾在當(dāng)?shù)厮饺嗽\所行針灸+口服廣譜抗生素治療，效果欠佳；此后左側(cè)髖部腫脹、疼痛加劇，遂求診我院。入院查體：左髖部前外側(cè)一腫物隆起，大小約5.0 cm×5.0 cm×1.0 cm，皮膚無(wú)發(fā)紅、破潰，質(zhì)韌，推之不動(dòng)，邊界尚清，壓痛明顯，左側(cè)髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。患者既往因慢性乙型肝炎、肝硬化失代償期于2 年前在外院行同種異體原位肝移植術(shù)，術(shù)后遵醫(yī)囑規(guī)律服用“他克莫司+霉酚酸酯+激素”抗免疫排斥治療，同期服用“恩替卡韋”抗病毒治療。糖尿病病史1年余，空腹血糖最高達(dá)19 mmol/L，不規(guī)律服用“阿卡波糖”，血糖控制欠佳。否認(rèn)結(jié)核、外傷史，近期無(wú)禽鳥(niǎo)密切接觸史。

入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)大致正常；CRP 36.70 mg/L，ESR 66 mm/1 h，PCT＜0.25 μg/L；總蛋白56 g/L，白蛋白 32 g/L，葡萄糖18.96 mmol/L；HbA1c 63 mmol/mol；乙肝兩對(duì)半、HIV 及AFP、CEA、CA199 等指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。髖關(guān)節(jié)MRI示：左側(cè)髖關(guān)節(jié)周圍及盆腔左后壁廣泛病變（以分房囊腔為主），累及左側(cè)髖骨及左側(cè)髖關(guān)節(jié)與鄰近軟組織，為炎性病變伴多發(fā)膿腫。入院后予頭孢噻肟經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，第2 天即在超聲引導(dǎo)下行左側(cè)髖部腫物活檢術(shù)+經(jīng)皮穿刺膿腫置管引流術(shù)。術(shù)后引流液培養(yǎng)示新型隱球菌感染（圖1A）。組織病理報(bào)告示多量急、慢性炎癥球菌性肉芽腫，膿腫形成，并見(jiàn)組織細(xì)胞反應(yīng)（圖1B）。查顱腦MRI 未見(jiàn)顱內(nèi)感染征象（圖2A）；胸部CT未見(jiàn)明顯炎性灶（圖2B）。診斷：左側(cè)髖關(guān)節(jié)新型隱球菌感染，遂予氟康唑首劑400 mg/d，后改為200 mg/d 靜脈滴注治療[6]。1 周后，患者疼痛明顯好轉(zhuǎn)，左髖部腫物稍縮小；2 周后關(guān)節(jié)活動(dòng)度逐漸恢復(fù)至正常，復(fù)查髖關(guān)節(jié)MRI 示病灶范圍較前明顯縮小，復(fù)查引流液培養(yǎng)陰性。持續(xù)治療4 周后，患者恢復(fù)情況良好，予出院，囑出院后繼續(xù)每天口服氟康唑膠囊200 mg 治療3 個(gè)月，病情穩(wěn)定停藥，隨訪至今未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“隱球菌感染”和“關(guān)節(jié)”為檢索詞對(duì)中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，以“Cryptococcus”和“joint”或“arthritis”為檢索詞對(duì)PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索時(shí)間為1980 年1 月—2021 年5 月。共檢索到8 篇相關(guān)文獻(xiàn)，均為個(gè)案報(bào)道，共9 例。男性5 例，女性4 例，年齡4～92 歲；多見(jiàn)感染部位為膝關(guān)節(jié)4 例，髖關(guān)節(jié)3 例；臨床癥狀僅為局部腫痛；影像學(xué)多示為關(guān)節(jié)周圍溶骨性病變。手術(shù)干預(yù)和/或抗真菌治療總預(yù)后良好。見(jiàn)表1。

表1 9 例關(guān)節(jié)隱球菌感染患者的臨床資料Table 1 Clinical data of joint infection caused by Cryptococcus in 9 patients

2 討論

隱球菌病最常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或肺部，骨關(guān)節(jié)部位的感染鮮有報(bào)道[3]。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為，真正的關(guān)節(jié)感染是由相鄰感染軟組織、骨骼或神經(jīng)直接延伸至滑膜間隙所致，但根據(jù)最新文獻(xiàn)報(bào)道，直接血行播散或者淋巴系統(tǒng)傳播已被確定為關(guān)節(jié)感染的重要來(lái)源[15]。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道的9 例隱球菌關(guān)節(jié)感染的患者，除了最常見(jiàn)受累部位膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)外，其他還包括肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)和胸鎖關(guān)節(jié)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，隱球菌感染多發(fā)生在自身免疫功能不全或免疫受抑制的人群，包括器官移植術(shù)后或長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療患者以及AIDS、結(jié)節(jié)病、硬皮病、結(jié)核病、糖尿病、淋巴細(xì)胞減少癥等其他相對(duì)免疫功能缺陷患者[2，16]。

本例患者系肝移植術(shù)后并發(fā)髖關(guān)節(jié)新型隱球菌感染，然而感染源尚不明確，可能與下列因素有關(guān)：①肝移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用，據(jù)研究證實(shí)，絕大多數(shù)肝移植術(shù)后真菌感染是免疫抑制過(guò)度的結(jié)果[17]。因此必須進(jìn)行嚴(yán)格血藥濃度監(jiān)測(cè)，遵循免疫抑制劑的個(gè)體化用藥。本例在確診隱球菌感染后，檢測(cè)血清他克莫司濃度為12.30 μg/L，已超出參考范圍最大值（參考區(qū)間為移植術(shù)后1～3 個(gè)月5～15 μg/L，移植術(shù)后4～6 個(gè)月5～10 μg/L，移植術(shù)后6 個(gè)月以上3～10 μg/L），囑先行免疫抑制劑減量，動(dòng)態(tài)復(fù)查血藥濃度，待感染控制后酌情調(diào)整用藥劑量。②患者有2 型糖尿病病史，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病是常見(jiàn)的慢性疾病，因其免疫功能下降，常易合并感染；本例患者血糖控制欠佳，感染風(fēng)險(xiǎn)大大增加[18]。③患者在確診前于當(dāng)?shù)卦\所行“針灸”治療，結(jié)合既往報(bào)道，存在與本例類似病例，但均缺乏針灸治療前的隱球菌感染證據(jù)，故尚不能明確是否“針灸”會(huì)增加感染或擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)[19]。

關(guān)節(jié)隱球菌感染最常累及膝關(guān)節(jié)，主要表現(xiàn)為局部腫痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，部分患者可伴有全身癥狀如發(fā)熱、寒戰(zhàn)等[8-9，12]。影像學(xué)常表現(xiàn)為局部或多發(fā)性的溶骨性病變并延伸至關(guān)節(jié)，部分患者可伴有周圍膿腫和軟組織腫物形成[7，9-10，13]。本例患者髖關(guān)節(jié)隱球菌感染亦為類似表現(xiàn)，總體來(lái)說(shuō)，關(guān)節(jié)隱球菌感染的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，極易與腫瘤、結(jié)核等疾病相混淆，導(dǎo)致診斷延遲或直至死亡仍未能確診，因此診斷仍依賴病灶病原學(xué)和組織病理學(xué)檢查。

關(guān)節(jié)隱球菌感染的治療方法主要包括藥物治療和手術(shù)治療，現(xiàn)行美國(guó)感染病學(xué)會(huì)指南中未具體提及針對(duì)關(guān)節(jié)隱球菌感染的治療建議；目前臨床上的抗隱球菌藥物主要包括多烯類（兩性霉素B）、三唑類（氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑）以及5-氟胞嘧啶，具體的用藥方案一般是個(gè)性化的，主要根據(jù)患者自身基礎(chǔ)免疫狀態(tài)以及是否合并相關(guān)并發(fā)癥而決定[20]。有學(xué)者認(rèn)為，徹底的清創(chuàng)術(shù)以及足夠療程的感染灶沖洗是治療真菌感染的關(guān)鍵，同時(shí)術(shù)后聯(lián)合能夠根除感染的抗真菌藥物治療6 個(gè)月以上，以防止復(fù)發(fā)[10，12]。但是也有學(xué)者表示，手術(shù)很有可能增加感染播散的風(fēng)險(xiǎn)，特別是伴有免疫功能缺陷的患者，因此在尚未嘗試抗真菌藥物治療的情況下，不推薦行手術(shù)治療[16]。本院患者左側(cè)髖關(guān)節(jié)感染灶較局限，結(jié)合顱腦和肺部影像學(xué)資料，暫不考慮繼發(fā)性感染，遂根據(jù)《隱球菌感染診治專家共識(shí)》推薦[6]，經(jīng)過(guò)局部穿刺引流加嚴(yán)格抗真菌治療后預(yù)后良好。

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)關(guān)節(jié)隱球菌感染患者經(jīng)及時(shí)診斷和積極治療后恢復(fù)滿意。因此，當(dāng)臨床上出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)乃至其他部位感染性病變，無(wú)法用常見(jiàn)疾病解釋且經(jīng)廣譜抗感染治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)特別注意本病可能，尤其是伴有免疫抑制或者免疫功能缺陷患者，推薦盡早行穿刺液或組織病原學(xué)檢測(cè)，以免誤診和延誤治療。