黃體酮聯(lián)合葉酸在孕晚期合并早期宮頸癌患者中的應(yīng)用效果及對妊娠結(jié)局的影響△

楊曉鐘，黨楠，馬雯霞#，楊柳青

西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院1藥劑科，2消化科，西安 710038

宮頸癌是一種女性常見的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重威脅女性的生命健康。由于妊娠合并宮頸癌的特殊性，對患者進(jìn)行治療時可能會對胎兒的生長發(fā)育造成影響，甚至?xí)?dǎo)致不良妊娠結(jié)局，并影響患者的生育功能[2]。因此，尋求一種能保證胎兒安全的宮頸癌治療方法，成為具有重大科學(xué)意義的課題。黃體酮也稱孕酮[3]，是卵巢分泌的一種天然孕激素，可以維持女性的子宮內(nèi)膜穩(wěn)定，具有一定的保胎作用；葉酸是一種水溶性維生素，屬于維生素B族[4-5]。機(jī)體葉酸缺乏能導(dǎo)致貧血，增加胚胎停育、神經(jīng)管缺陷及流產(chǎn)等的發(fā)生風(fēng)險。目前，臨床多應(yīng)用黃體酮、葉酸等來改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，但目前黃體酮聯(lián)合葉酸在孕晚期合并宮頸癌患者中的應(yīng)用及相關(guān)研究還鮮有報道。本研究探討黃體酮聯(lián)合葉酸對孕晚期合并早期宮頸癌患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶8（matrix metalloproteinase 8，MMP8）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及妊娠結(jié)局等的影響，旨在為孕晚期合并早期宮頸癌患者的保胎治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2022年3月西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的孕晚期合并早期宮頸癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①開始治療時間為孕28～33周；②符合《宮頸癌診療規(guī)范（2018年版）》[6]中關(guān)于宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅰ期；③單胎初次妊娠；④無藥物過敏史；⑤無自身免疫性疾病；⑥于妊娠35周行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染性疾病或炎癥；②臨床資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入86例孕晚期合并早期宮頸癌的患者，依據(jù)治療方法的不同分為對照組和聯(lián)合組，每組43例，對照組患者給予黃體酮治療，聯(lián)合組患者給予黃體酮聯(lián)合葉酸治療。對照組患者，年齡25～36歲，平均（28.61±2.52）歲；孕周28～33周，平均（31.12±1.48）周；臨床分期：ⅠA期30例，ⅠB期13例。聯(lián)合組患者，年齡25～38歲，平均（28.14±2.75）歲；孕周29～33周，平均（31.02±1.79）周；臨床分期：ⅠA期28例，ⅠB期15例。兩組患者年齡、孕周、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均給予紫杉醇+卡鉑新輔助化療：紫杉醇135 mg/m2，卡鉑0.3 g/m2靜脈滴注，3周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。對照組患者在此基礎(chǔ)上給予黃體酮100 mg口服，每天2次，早晚各1次，連續(xù)治療1周。聯(lián)合組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予葉酸0.4 mg口服，每天1次，午餐半小時后服用，連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①治療前后，采集兩組患者外周靜脈血5 ml，隨后立即注入含乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）的真空采血管中，3000 r/min離心10 min后取血漿，分裝于0.5 ml的離心管內(nèi)，-70℃冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血清MMP8、IL-6、凋亡相關(guān)因子（factor associated suicide，F(xiàn)as）水平，高效液相色譜法檢測同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平，流式細(xì)胞術(shù)檢測輔助性T細(xì)胞17（helper T cell 17，Th17）水平。②比較兩組患者的不良妊娠結(jié)局，包括新生兒窒息、胎兒窘迫、巨大兒、胎兒生長受限、早產(chǎn)、流產(chǎn)。③比較兩組患者的保胎成功情況，將足月分娩和早產(chǎn)作為保胎成功，計算保胎成功率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMP8、IL-6、Hcy、Fas、Th17水平的比較

治療前，兩組患者M(jìn)MP8、IL-6、Hcy、Fas、Th17水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，聯(lián)合組患者M(jìn)MP8、IL-6、Hcy、Th17水平均低于本組治療前，F(xiàn)as水平均高于本組治療前，且聯(lián)合組患者 MMP8、IL-6、Hcy、Th17水平均低于對照組，F(xiàn)as水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者M(jìn)MP8、IL-6、Hcy、Fas、Th17水平的比較

2.2 不良妊娠結(jié)局的比較

聯(lián)合組患者不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為54.49%（23/43），低于對照組患者的95.35%（41/43），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=69.246，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況[n（%）]

2.3 保胎成功情況的比較

聯(lián)合組患者足月分娩23例，早產(chǎn)11例，保胎成功率為79.07%（34/43）；對照組患者足月分娩13例，早產(chǎn)11例，保胎成功率為55.81%（24/43）；觀察組患者的保胎成功率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=124.376，P＜0.05）。

3 討論

對于妊娠合并宮頸癌的患者，中國專家共識是在治療中優(yōu)先考慮孕婦的安全[7]，因此在一般情況下，終止妊娠是最好的選擇，但對于孕晚期合并宮頸癌的患者則不太適用。宮頸癌患者易出現(xiàn)陰道出血、子宮疼痛等多種癥狀[8]，明顯增加了正常分娩的風(fēng)險，且宮頸癌患者使用的化療藥物多具有明顯的不良反應(yīng)[9]，治療時可能會對胎兒造成影響，提高了不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。黃體酮是常用的保胎藥物，其通過提高機(jī)體的孕激素水平，能在一定程度上避免雌激素刺激子宮肌層，降低子宮興奮性，減少子宮的出血風(fēng)險或抑制子宮收縮，對先兆流產(chǎn)有一定作用[10]。有相關(guān)文獻(xiàn)報道，高效孕激素可以治療子宮內(nèi)膜癌并保留生育能力，提高妊娠期宮頸癌患者的分娩成功率[11]。葉酸又稱為維生素B9，具有預(yù)防神經(jīng)管畸形的作用，是妊娠期女性常規(guī)補(bǔ)充的營養(yǎng)素[12]。葉酸還可以對細(xì)胞的生長發(fā)育發(fā)揮作用，葉酸缺乏可能會損傷正常細(xì)胞的生物學(xué)功能，有研究表明，宮頸癌患者葉酸代謝多呈障礙狀態(tài)，葉酸及其代謝物水平與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[13]。

MMP8屬于基質(zhì)金屬蛋白酶，可參與宮頸成熟、分娩、早產(chǎn)、胎膜早破等生理或病理過程，在分娩過程中有重要作用[14-15]。IL-6是一類炎性因子，羊水中IL-6有免疫營養(yǎng)作用，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，刺激機(jī)體前列腺素的產(chǎn)生，增強(qiáng)宮縮從而啟動分娩過程[16-17]。IL-6對MMP8有刺激及激活作用，可刺激MMP8的分泌、激活，降解胎膜組織致使胎膜早破，引發(fā)早產(chǎn)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者M(jìn)MP8、IL-6水平均低于本組治療前，且聯(lián)合組患者M(jìn)MP8、IL-6水平均低于對照組。表明兩種治療方法均對胎兒有一定的保護(hù)效果，但黃體酮聯(lián)合葉酸的保胎效果更有優(yōu)勢。

Hcy是蛋氨酸在人體器官中代謝時所形成的具有一定細(xì)胞毒性的代謝產(chǎn)物[13]，與人體的氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，且與宮頸癌的疾病進(jìn)展關(guān)系密切[18]；Fas是一種細(xì)胞凋亡因子，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有重要作用[19]；Th17是一種新型特異性細(xì)胞，參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)以及自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展過程，其在乳腺癌、肺癌、胃癌、淋巴癌等多種惡性腫瘤患者血清中高表達(dá)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者Hcy、Th17水平均低于對照組，F(xiàn)as水平高于對照組，提示聯(lián)合組患者的病情被有效控制。這可能是因?yàn)槁?lián)合組患者通過補(bǔ)充葉酸，有效降低了血清Hcy水平，改善了患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，維持了DNA的穩(wěn)定性，且葉酸可以參與全部的人體代謝活動，改善了內(nèi)環(huán)境，有利于Fas、Th17趨于正常。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率低于對照組，保胎成功率高于對照組，表明黃體酮聯(lián)合葉酸對孕晚期合并宮頸癌患者有良好的療效。

綜上所述，黃體酮聯(lián)合葉酸可以降低孕晚期合并早期宮頸癌患者的血清MMP8、IL-6、Hcy、Th17水平，升高Fas水平，具有較好的保胎效果和安全性。但本研究未對相關(guān)的分子機(jī)制進(jìn)行探討，將在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討，并擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證黃體酮聯(lián)合葉酸治療孕晚期宮頸癌的可靠性，同時針對本研究常見的不良反應(yīng)通過調(diào)整劑量等方式進(jìn)行全面的改善和補(bǔ)充。