家族性線粒體腦肌病并乳酸血癥與 卒中樣發作的臨床特點

張 賽

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家族性線粒體腦肌病并乳酸血癥與 卒中樣發作的臨床特點

張 賽

線粒體病是一組由于線粒體結構功能異常所導致的腦和肌肉受累為主的多系統遺傳代謝性疾病。線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)是最常見的類型，其中80%MELAS患者的致病基因和mtDNA A3243G點突變有關[1]。本文報道一對MELAS母女，對比兩者臨床特點結合文獻，旨在對該病的臨床與分子遺傳學特征進一步認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 女兒及其母親無家族性精神障礙、卒中及其他神經系統疾病，且兩人的生長發育史均正常，無明顯運動不耐受現象。家族中無其他類似病史患者。

1.2 先證者 女兒為先證者，首次發病在13歲，首發癥狀為頭痛及嘔吐，而后出現右側肢體無力。神經系統檢查顯示記憶力及計算力下降，右側肢體偏癱。起病第2天行頭部CT檢查示雙側基底節鈣化。3 w后MRI顯示左后額、頂葉、顳葉及枕葉皮質水腫，左頂葉腔梗。1 m后患者出現左側肢體抽搐。此時行頭部MRI 顯示右顳頂葉皮質水腫，而第一次發作時左側大腦半球的異常信號完全消失。實驗室檢查示血乳酸升高(安靜狀態下6.5 mmol/L;有氧運動15 min后6.8 mmol/L)。15歲時患者再次出現嚴重的偏頭痛樣頭痛，伴視力障礙。頭部MRI顯示左側顳頂葉皮質水腫。按照病毒性腦炎治療后，癥狀逐漸好轉，頭部MRI上的皮質水腫逐漸被吸收。16歲時患者出現低熱，繼而出現反復肢體抽搐。實驗室檢查示血乳酸明顯升高(安靜狀態下12.7 mmol/L，有氧運動15 min后14.3 mmol/L)，腦脊液乳酸升高至10.8 mmol/L。早期行頭部MRI示左側枕葉皮質水腫，但是2 w后的1H-MRS顯示左側顳葉NAA峰下降，Lac峰輕度升高。MRA顯示雙側大腦中動脈粗細不一致。經治療后患者癥狀逐漸好轉，但遺留計算功能障礙，予ATP、輔酶Q、B族維生素及其他對癥藥物長期維持治療，未在出現卒中樣發作。

1.3 先證者母親 母親于39歲時起病。首次發作時起始癥狀為偏頭痛樣頭痛及視幻覺。腦脊液檢查顯示細胞、蛋白及糖均未見異常。頭部MRI顯示左側枕葉皮質水腫。經治療2 w后，癥狀完全緩解。2 m后再次出現頭痛及視幻覺，并伴有攻擊性行為。神經專科檢查示雙側視野缺損，且左側更為明顯。頭部MRI顯示右側枕葉皮質水腫，增強未見強化。經治療后頭痛緩解，視幻覺減少。出院3 m后患者出現聽幻覺及感覺性失語，繼而出現右側肢體麻木及乏力。2 w后突發劇烈持續性頭痛及嘔吐、肢體抽搐。實驗室檢查示血乳酸升高(安靜狀態5.5 mmol/L;有氧運動15 min后5.7 mmol/L)。連續的頭部MRI顯示腦部病灶由左側顳頂葉進展至周圍的前顳葉及頂葉(見圖1)。MRA顯示右側大腦中動脈明顯狹窄。經治療后患者癥狀逐漸好轉，殘留的神經功能障礙予ATP、輔酶Q、B族維生素及其他對癥藥物長期維持治療后逐步改善，復查血乳酸正常。

2 輔助檢查

2.1 神經影像學 女兒首次發作時行頭部CT檢查顯示雙側基底節鈣化。母女二人卒中樣發作時頭部MRI具有其特點，以大腦皮質灰質受累為主，不按解剖血管分布，增強未見強化，隨著癥狀緩解，局部皮質病灶可出現明顯吸收，這暗示卒中樣病灶的可逆性。另外在卒中樣發作出現首發癥狀約2 w左右，連續的MRI檢查顯示腦部急性病灶可出現擴散，從局部蔓延至不根據血管分布的周圍皮質。另外女兒頭部MRA顯示雙側大腦中動脈不對稱，右側大腦中動脈分支減少。母親頭部MRA發現右側大腦中動脈明顯狹窄(見圖2)。

2.2 組織學 女兒行肌肉電鏡顯示部分肌細胞內肌纖維結構紊亂，線粒體明顯增多，結構異常。部分肌纖維結構完全被破壞，另外部分肌纖維內結構基本正常，但糖原及脂滴輕度增加(見圖3)。

2.3 基因檢測 使用PCR檢測結果顯示母女兩人線粒體DNA出現突變，且均為異胞質性，即突變型及野生型共存，突變型線粒體DNA比例在母親為22%，在女兒為47%。

圖1 母親第3次卒中樣發作的連續的頭部T2-加權MRI特點。MRI 分別在第2(A),14 (B),and 23(C)天獲得，連續的T2-WI顯示左側顳頂葉皮質病灶 (A) (IR-TSE,TR4000 ms/TE 104 mc)進展至周圍的前顳葉及頂葉(B) (TR4000 ms/TE 104 mc),在第23天明顯病灶明顯被吸收(C)(TR3000 ms/TE 90 mc)

圖2 母女兩人的頭部MRA特點。(A)顯示女兒第4次卒中樣發作時雙側大腦中動脈粗細不一致；(B)顯示母親第3次卒中樣發作時右側大腦中動脈明顯狹窄(箭頭所示)

圖3 女兒肌肉電鏡特點。女兒肌肉電鏡顯示部分肌細胞內肌纖維結構紊亂(白色箭頭)，線粒體明顯增多，結構異常(黑色箭頭)(A×7000)。部分肌纖維完全被破壞(B×11000)，部分肌纖維內結構基本正常，但糖原(黑色箭頭)及脂滴(白色箭頭)輕度增加(C×8000)

3 討 論

99%～100%MELAS綜合征患者出現卒中樣發作[2]，導致突發的局灶性腦神經功能缺失，類似與缺血性腦卒中。主要臨床表現為頭痛、癲癇、偏癱、偏盲或者皮質盲[3]。目前卒中樣發作病因尚不明確。在7次卒中樣發作中，頭痛為最常見的首發癥狀。在病程中2者均出現意識模糊，另外母親在第2次卒中樣發作時出現了攻擊性行為。反復的卒中樣發作后可出現智力減退，并且不能像其他臨床癥狀樣完全緩解，這可能與MRI顯示的輕度全腦萎縮有關[3]。母女二人行MRA顯示顱內血管狹窄，這暗示線粒體血管病導致其腦卒中樣發作。軟腦膜及皮質動脈內線粒體DNA A3243G突變比例較高，異常線粒體在內皮細胞內沉積，從而造成內皮細胞腫脹及血管腔狹窄[5]。但是這一學說也有其局限性，不能解釋母女二人卒中樣病灶不按照血管分布及在病程中出現卒中樣病灶進展等特點。

我們的病例再次強調MELAS為母系遺傳性疾病，在部分患者中詢問家族史可幫助明確診斷[6]。MELAS在不同患者在不同組織、同一組織的不同細胞，甚至不同的線粒體中具有不同程度的線粒體DNA突變。在我們觀察到的女兒的肌肉電鏡中，不同的肌纖維線粒體DNA變異程度是不同的，這體現在肌肉電鏡中部分肌纖維結構完全破壞，部分肌纖維機構紊亂，另外部分纖維的結構基本保留。

日本學者回顧分析96例MELAS患者，并將其分為2型：兒童型及成人型。兒童型MELAS患者較成人型的突變線粒體DNA比例較高，這可導致兒童型患者出現疾病進展更快及相對更高的死亡率[9]。本組患者中女兒出現癥狀更早，發病次數更多，有更多次的進展型卒中樣發作，智力恢復較差，實驗室檢查顯示血乳酸水平較高，這些臨床特點可能與女兒外周血內的線粒體DNA突變比例較高，整體的線粒體DNA突變負荷重有關。另外隨著疾病進展，血乳酸水平在第4次卒中樣發作時較第2次明顯升高，這是否暗示血乳酸能夠暗示病情進展，并與線粒體DNA突變率有一定關系，這需要大宗病例進一步證實。國外文獻也曾報道在母系遺傳的線粒體疾病中子代較親代早發病，且具有更高比例的線粒體DNA突變比例[9,10]。結合報道的這對母女，我們推測MELAS患者子代較親代早發病，這與子代受累組織中更高比例的線粒體DNA突變比例密切相關。但由于上述提及的線粒體DNA分子遺傳學的特異性，需要進一步的證實。

作為母系遺傳性疾病，對于攜帶線粒體DNA的家族提供有效的遺傳咨詢是必要的。文獻報道母親血液中線粒體DNA突變比例更高時，子代遺傳概率越大。目前可采用的阻止突變的線粒體DNA進一步遺傳的方法包括：使用供者的卵子、產前診斷及著床前胚胎遺傳學診斷，更遠的將來可出現核移植及細胞漿移植。但是收養孩子或者不要生育是最為有效的避免突變線粒體DNA進一步遺傳的方法[4,7]。但是這一方法僅僅適用于部分家庭，夫妻的態度及政府的政策受當地文化及宗教傳統的影響，可能較難做出最終的決定。總之，MELAS作為母系遺傳疾病，對于青中年出現的偏頭痛樣頭痛及癲癇發作，有類似家族史，并伴有血乳酸升高，需高度懷疑MELAS。結合形態學方法及基因檢查等手段所得結果方能明確診斷。子代比親代早發病，臨床癥狀重可能是因為子代比親代具有更高的mtDNA突變比例造成的。收養孩子或者不要生育可避免突變線粒體DNA遺傳。MELAS患者仍需要進一步的研究及探討以幫助診斷及遺傳咨詢。

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1003-2754(2016)12-1128-02

R746

2016-08-12；

2016-11-30 作者單位：(廣州市第一人民醫院神經內科,廣東 廣州 510000) 通訊作者：張 賽,E-mail：gzsyzs2013@163.com

短篇與個案報告