聽力損傷竟能逆轉？雙載體基因療法，全球遺傳性聽力患者或將受益

聽力受損作為一種常見性疾病，正受到越來越多的關注。

2021年3月，《柳葉刀》曾公布一項關于聽力受損的研究報告，“1990年～2019年全球聽力損失患者逐年增加，預計2050年將達到24.5億。”

由此可見，聽力受損并不是我們想象中的只存在老年群體中，而是與所有人都息息相關。事實上，除了年齡增長這一關鍵因素外，基因遺傳也是導致聽力損傷的重要原因之一。

近日，波士頓兒童醫院首創一種基因治療技術，成功在小鼠體內實現了聽力逆轉，將其嚴重受損的聽力恢復到正常水平。

2021年12月15日，相關研究結果以論文形式發表。該論文以《雙載體基因治療可恢復DFNB16聽力損失小鼠模型的耳蝸放大和聽覺靈敏度》為題，通訊作者由哈佛醫學院耳鼻喉科和神經病學教授杰弗里·霍爾特擔任。

相關論文

據了解，先天性聽力受損的原因各不相同，至少與100個不同基因的突變有關，但高達16%的遺傳性聽力損失可以追溯到同一個基因，即著名的STRC基因。

“STRC是一種編碼蛋白質立體纖毛蛋白的基因，同時，它也是DFNB16遺傳性耳疾的第二個最常見的原因。”霍爾特表示。

哺乳動物的內耳已經進化出一種獨特的能力，可以放大柔和的聲音，減弱其對響亮聲音的響應，并在頻域中快速調整其響應，這種能力又被成為耳蝸放大功能。但攜帶STRC突變的患者卻完全喪失了耳蝸放大能力，這導致他們聽覺靈敏度降低，頻率辨別和言語感知困難。

電子顯微鏡下的感覺外毛細胞

那么，該如何通過基因治療來應對STRC突變呢？

說到這里，就不得不介紹一下人們能聽到聲音的原因。

我們之所以能夠聽到各種各樣的聲音，取決于耳蝸中感覺外毛細胞的活動。其一般都與耳朵的蓋膜接觸，蓋膜會響應聲音而振動，然后將這些振動轉換為發送到大腦的信號。

而毛細胞若想和蓋膜相接觸，還需要立體纖毛蛋白的幫助，它會讓毛細胞微絨毛以有組織的束形式聚攏起來，從而使它們的尖端可以接觸蓋膜。

“但如果立體纖毛素發生突變，你就沒有這種接觸，所以毛細胞不會受到適當的刺激。不過重要的是，毛細胞仍然保持功能，因此它們可以接受基因治療。”霍爾特說。

為了提供健康的立體纖毛素基因，該團隊使用了一種有效靶向毛細胞的合成腺相關病毒（AAV）。

然而，一個新的挑戰擺在了該團隊的面前。由于立體纖毛素基因的長度約為6200個DNA堿基對，但AAV的容量僅為4700個堿基對，這導致立體霉素的基因太大而無法放入基因治療載體。

為了解決這一重大未滿足的需求，研究團隊設計了一種雙載體蛋白質重組策略來替代野生型的STRC基因在小鼠的外毛細胞中。

首先，該團隊將小鼠的STRC基因一分為二，并分別放入到兩個獨立的AAV中，再通過蛋白質重組技術將它們連接起來，但這種方法被發現是無效的。

“然后我們意識到蛋白質的開頭有一小段氨基酸，就像一個‘地址’，將蛋白質引導到細胞中的適當位置。”

于是，該團隊將這個氨基酸信號添加到被分成兩半的蛋白質上，再將其成功地結合在一起。最終，研究人員發現小鼠的立體纖毛蛋白和能夠接觸蓋膜的正常毛束得到了有力的恢復。

研究人員使用了兩種類型的聽力測試：一種類似于嬰兒聽力測試，另一種是使用頭皮上的電極來測量聽覺腦干對一系列聲音頻率和強度的反應。

在測試中，他們發現老鼠對微妙的聲音更加敏感，并且耳蝸放大的功能在一定程度上得到了加強，而在一些DFNB16遺傳性耳疾小鼠中，其聽力恢復到正常水平。

對此研究結果，霍爾特表示，“結果非常顯著，這是第一個使用雙載體基因療法靶向感覺外毛細胞來恢復聽力的例子。我們認為這將為治療提供一個廣闊的機會窗口——從嬰兒到聽力損失的成年人。”

下一步，該團隊將不再采用小鼠樣本，而是選擇在人類內耳細胞中進行測試，這些細胞全部來自STRC聽力受損患者，并被完好地保存在培養皿中。相比于小鼠，該測試顯然更能判斷基因療法的實用性。

如果該基因療法能夠再次發揮功效，使人類內耳細胞在組織水平上恢復聽覺功能，霍爾特將向美國食品藥品監督管理局申請在人體中進行測試的許可。

波士頓兒童醫院耳鼻喉科醫學博士艾略特·希勒表示，在美國，約有10萬名患者攜帶STRC突變，而全球范圍內大概有230萬名患者，他們都將可能從這種療法中受益。