肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的危險因素▲

莫炳東 唐彩霞 張 鵬 蔣忠勝 黃力毅

(1 廣西醫科大學第一附屬醫院感染科，廣西南寧市 530021； 2 柳州市人民醫院感染科，廣西柳州市 545006)

2021年全球結核病報告顯示我國仍然是結核病高發國家，在全球30個結核病高負擔國家中我國結核病發病數位居第2位[1]。肺結核患者在抗結核治療過程中會出現不同程度的藥物不良反應，其中以藥物性肝功能損害最為多見，危害最大。發生藥物性肝功能損害的主要機制可能與藥物代謝異常、線粒體損傷、免疫功能損害及遺傳因素等有關[2]。既往研究表明，在抗結核治療前合并HBV感染的肺結核患者發生藥物性肝功能損害是未合并HBV感染患者的3～5倍，病情嚴重時患者可發生急性肝衰竭甚至死亡[3]。因此，本研究探討肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的危險因素，以便在啟動抗結核治療前識別危險因素并及時糾正，為患者順利完成抗結核治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2018年12月在廣西醫科大學第一附屬醫院住院并被診斷為肺結核的133例患者的臨床資料。納入標準：符合肺結核診斷的相關標準[4]；抗結核治療前血清學檢查提示HBsAg陽性，肝功能正常(總膽紅素、ALT、AST均在正常范圍內)，且未達到《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]中關于抗病毒治療的標準。排除合并其他病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化和肝癌等慢性肝病的患者。

1.2 治療方法 所有患者均為初次接受抗結核治療，均口服異煙肼片(北京市永康藥業有限公司，批號：H11020585)、利福平膠囊(廣東恒健制藥有限公司，批號：H44020615)、鹽酸乙胺丁醇片(北京曙光藥業有限責任公司，批號：H11021034)、吡嗪酰胺片(上海上藥信誼藥廠有限公司，批號：H31020800)進行抗結核治療，同時口服葡醛內酯片[世貿天階制藥(江蘇)有限責任公司，批號：H32024136]或甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，批號：H20040628)等藥物進行護肝治療。當患者合并結核性胸膜炎或結核性腦膜炎時，根據病情需要給予激素抗感染治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 患者的臨床資料：收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質指數、吸煙史、飲酒史、是否合并肺外結核、治療過程中激素使用情況、合并其他疾病情況、痰涂片抗酸染色結果，以及入院后首次檢測的血紅蛋白、總膽紅素、ALT、AST、堿性磷酸酶、血清白蛋白、血肌酐、HBsAg、HBeAg及HBV-DNA的結果，同時收集患者啟動抗結核治療后復診時復查總膽紅素、ALT、AST、堿性磷酸酶的檢測結果。其中，吸煙史是指平均吸煙數量≥10支/d，持續10年以上；飲酒史指男性乙醇攝入量>40 g/d，女性乙醇攝入量>20 g/d，持續5年以上。低蛋白血癥指血清白蛋白水平<30 g/L。

1.3.2 肝功能損害發生情況：肝功能損害定義為血清ALT>135 U/L和/或總膽紅素>41 μmol/L，或AST(正常值13～40 U/L)、堿性磷酸酶(正常值50～135 U/L)和總膽紅素(正常值1.7～21.1 μmol/L)同時高于正常值上限且至少1項≥2倍正常值上限[2]。根據上述標準將患者分為肝損組和非肝損組。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。計數資料以例數和百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的相關因素。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的影響因素的單因素分析 133例肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后共有47例(35.34%)出現肝功能損害。單因素分析結果顯示，肝損組痰涂片陽性、HBeAg陽性、治療前HBV-DNA載量≥1.0×103IU/mL的患者比例均高于非肝損組(均P<0.05)。見表1。

表1 單因素分析結果

續表1

2.2 肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的影響因素的多因素分析 為避免遺漏一些重要因素，將上述單因素分析中P<0.2的因素納入多因素Logistic回歸模型中，變量賦值情況見表2。結果顯示，痰涂片陽性、治療前HBV-DNA載量≥1.0×103IU/mL是肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

藥物性肝功能損害是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所引起的肝功能損害[6-7]。有研究表明，引起肝功能損害最常見的藥物為抗結核藥，在藥物性肝功能損害患者中，抗結核藥物性肝功能損害患者所占的比例為21.99%，其中合并HBV感染是發生肝功能損害的主要危險因素之一[8]。本研究結果也顯示，肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核過程中有35.34%的患者發生肝功能損害。本研究探討肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的危險因素，以便及時采取干預措施從而降低該類患者的肝功能損害發生率。結果顯示，痰涂片陽性及治療前HBV-DNA載量≥1.0×103IU/mL是肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療發生肝功能損害的危險因素(均P<0.05)。

痰涂片抗酸染色鏡檢是臨床上用于診斷肺結核的簡單、易行、快速及可靠的方法。痰涂片抗酸染色陽性是判斷肺結核患者結核活動性的指標之一[9]。痰涂片陽性的肺結核患者一般肺部病灶范圍廣，常合并空洞病灶，病情較重，發病時間較長，多合并不同程度的營養不良，而多項研究表明，營養不良是患者發生抗結核藥物性肝功能損害的獨立危險因素[10-12]。在本研究中，肝損組痰涂片陽性的患者比例高于非肝損組，且痰涂片陽性為結核病患者抗結核治療后發生肝功能損害的危險因素(均P<0.05)，這可能是因為痰涂片陽性的患者營養狀況較差、肺部病灶廣、病情較重。因此，對于痰涂片陽性的肺結核患者，建議在四聯抗結核治療方案的基礎上，早期可嘗試加用喹諾酮類藥物或其他藥物加強抗結核治療，以便及早控制病情，促進痰涂片轉陰，或聯合腸內營養支持治療以改善患者營養狀態。

HBV-DNA常被用于評估HBV感染者的病毒復制水平，是針對HBV感染者選擇啟動抗病毒治療時機及療效判斷的重要指標[13]。邱惠萍等[14]發現，在抗結核治療期間，肺結核合并HBV感染患者的肝功能損害發生率與HBV-DNA載量有關，高載量HBV-DNA的患者的肝功能損害發生率相對較高。當HBV-DNA>1.0×105IU/mL時，HBV-DNA載量與肝功能損害嚴重程度呈正相關，而預防性抗病毒治療可以減少肝功能衰竭的發生[15]。HBV-DNA≥1.0×103IU/mL表明HBV存在復制活動，既往研究表明持續復制的HBV可促進肝臟炎癥環境的形成，且慢性病毒感染可增加炎癥相關的細胞因子及細胞表面標志物水平，上調共刺激分子的表達并觸發T淋巴細胞介導的免疫反應，導致藥物超敏反應的發生[16]。本研究結果顯示，肝損組治療前HBV-DNA≥1.0×103IU/mL的患者比例高于非肝損組，治療前HBV-DNA≥1.0×103IU/mL是肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的危險因素(均P<0.05)。此外，在HBV-DNA≥1.0×103IU/mL的患者中，有5例患者發生肝功能損害后，加用抗HBV藥物治療，在后續的抗結核治療過程中未再發生肝功能損害，與既往研究結果相似[16]。因此，對于肺結核合并HBsAg陽性患者，在抗結核治療前，需常規檢測其HBV-DNA載量，當HBV-DNA≥1.0×103IU/mL時，應該考慮加用抗HBV藥物來預防肝功能損害的發生。

當肺結核合并HBsAg陽性患者合并結核性胸膜炎或結核性心包炎、結核性腦膜炎時，常需要使用激素類藥物治療,如使用醋酸潑尼松治療可起到免疫抑制、抗炎和對抗纖維蛋白沉著等藥理作用[17],從而促進胸腔積液吸收、減少胸膜粘連和增厚，但激素的免疫抑制效應削弱了機體對HBV的免疫應答,導致HBV復制活躍，從而導致患者肝功能異常，加重病情[18-19]。本研究有15例結核病患者抗結核治療過程中使用醋酸潑尼松，其中有7例(46.67%)發生肝功能損害，提示加用激素治療時發生肝功能損害的概率較高，但本研究中此類患者樣本量較少，未來可進一步擴大樣本量驗證使用激素對肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的影響。

綜上所述，肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療過程中易發生肝功能損害，痰涂片陽性和高HBV-DNA載量是肺結核合并HBsAg陽性患者抗結核治療后發生肝功能損害的危險因素。在抗結核治療過程中應定期檢測痰涂片陽性患者的肝功能，及時調整治療方案；對于HBV-DNA載量高的肺結核患者，建議加用抗HBV藥物治療，以預防肝功能損害的發生。