發作性睡病的流行病學特征及臨床研究進展

袁瀟，孫美珍

（1.山西醫科大學，山西 太原030001；2.山西醫科大學第一醫院 神經內科，山西 太原030001）

發作性睡病是罕見的神經系統疾病，是與快速眼動期（rapid eye movement, REM）相關的睡眠異常，即在覺醒時突然進入REM 期，導致睡眠發作[1]。通常以過度嗜睡和猝倒作為主要臨床表現，其他不典型癥狀包括入睡前幻覺、睡眠癱瘓、體重增加、焦慮抑郁狀態及認知注意力下降等[2]。這種疾病常累及兒童和青少年，傳統認為其患病率較低，歐洲患病率僅為0.02%～0.05%[3-4]。但在2010年其發病率顯著增多，是其他年份的3～4 倍。相關研究發現這可能與2009年冬季H1N1 流感大流行及接種含有AS03 佐劑的H1N1 疫苗有關[5-6]。

癲癇是神經系統常見疾病之一，全球約有6500 萬患者[7]，且發作類型復雜多樣，當發作性睡病與癲癇共病時，臨床表現極易混淆，從而增加誤診率。因此，本文通過總結發作性睡病的臨床特征及與癲癇共患病的病例特點，旨在提高臨床醫師對發作性睡病及與癲癇共患病的認識，減少對該病的誤診率，改善患者的預后及生活質量。

1 發作性睡病的歷史演變

從19 世紀晚期開始，發作性睡病被認為是一種區別于癲癇的特殊綜合征，主要表現為發作性的日間嗜睡和猝倒發作，其通常是由積極情緒（大笑或開玩笑）誘發的突發性肌無力[8]。1877年WESTPHAL[9]報道了第一例發作性睡病患者，該患者是在植物園看猴子玩耍做鬼臉時突然猝倒，隨后出現睡眠癱瘓、生動的夢境、入睡前幻覺、夜間睡眠紊亂和體重增加等臨床表現。1998年之后，隨著學者們發現了下丘腦分泌素（Hcrt），極大地推動了該病深入的研究[10]。并在2002年MIGNOT 等[11]證實猝倒發作與腦脊液中Hcrt 缺乏密切相關。

2 發作性睡病的流行病學資料

2.1 患病率

發作性睡病屬少見疾病，不同國家及種族患病率不同，既往研究報道最低患病率是在以色列猶太人種（0.00023%）[12]，最高患病率在日本（0.16%～0.18%）[13]。而中國患病率約為0.034%[14]，美國和歐洲為0.02%～0.06%[15]。

2.2 發病率

發作性睡病在不同年齡階段的發病率不同，以兒童及青少年為主，5 歲以下兒童發作性睡病的發病比例為每年0.13/10 萬，5～19 歲為每年0.83/10 萬[16]。2010年中國及一些北歐國家發作性睡病的發病率有顯著上升，中國2010年新發病例數約為歷年的3 倍[17]，北歐國家增加6～9 倍[3]。經研究發現發病率的升高與2009年冬季pH1N1 流感及AS03 流感疫苗接種有關，由于不同的流感疫苗含有的免疫增強劑成分不同，其某種免疫增強劑會與人類Hcrt 受體發生免疫反應，導致發作性睡病在2010年發病率有顯著上升[18]。

2.3 性別

性別對發作性睡病患病的影響是存在爭議的。大多數研究提示男性患病率顯著高于女性，有研究報道男性患者甚至達63.36%[17]，而KIM 等[19]的一項橫斷面研究表明女性患病率為51.4%，稍高于男性48.6%。

2.4年齡

任何年齡都可發病，通常以兒童及青少年為主。根據回顧性研究表明，發作性睡病有2 個發病高峰，即第1 高峰為15 歲，第2 高峰為36 歲[16]。2002年OKUN 等[20]報道在美國不同的種族中，發作性睡病的平均發病年齡為19.2 歲。然而在2010年發作性睡病的發病平均年齡較其他年份偏小，有報道表明為（8.62±3.80）歲[21]。WON 等[22]分析這可能由于2009年pH1N1 流感大流行誘發患兒起病，并強調了環境因素在起病中的重要作用。

2.5 發病到診斷時間

FRAUSCHER 等[23]報道發作性睡病從發病到確診時間平均需要6.5年（0～39年）。而猝倒發作并沒有縮短診斷所需要的時間，這可能是由于發作性睡病仍然沒有得到臨床醫師的充分認識[24]。

3 發作性睡病的臨床表現

發作性睡病典型的臨床表現包括白天過度嗜睡、猝倒發作、睡眠癱瘓、入睡前幻覺及夜間睡眠紊亂等癥狀，據報道兒童和青少年患者以嗜睡為主，而中老年患者則多表現為猝倒發作。此外，發作性睡病不典型的臨床特征還包括進食增多、增加、性早熟、代謝綜合征、情緒性格改變以及認知注意力下降等[25]。

4 發作性睡病的發病機制

Hcrt 是由下丘腦外側穹窿旁區產生，具有興奮性神經遞質特性，能促進人和動物的清醒和活動[26]。發作性睡病Ⅰ型的發病是由于90%以上Hcrt神經元凋亡，從而出現猝倒發作及白天嗜睡等典型的臨床表現[27]。現有證據表明，多基因易感性、環境因素和免疫反應共同參與發病機制[28-30]。

5 發作性睡病的診斷

5.1 發作性睡病的診斷

發作性睡病的診斷除滿足典型的臨床表現即白天難以遏制的睡眠發作持續至少3 個月外，還需要借助多導睡眠圖監測結果的支持，包括多次小睡潛伏期試驗（MSLT）檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現≥2 次睡眠始發的快速眼動期睡眠現象（SOREMPs）。伴猝倒型發作性睡病的確診標準為免疫反應法檢測腦脊液中Hcrt-1 濃度≤110 pg/mL 或小于正常參考值的1/3[1]。

5.2 發作性睡病的誤診

發作性睡病最初發病時易被誤診為癲癇、腦病和精神疾病等，其原因主要包括發作性睡病臨床表現的多樣化、起病隱匿、早期癥狀不典型及患者和臨床醫師對該病的認識不足等。因此對于白天過度嗜睡原因不明的患兒，應詳細詢問病史，把握疾病的特點，必要時行多導睡眠監測及視頻腦電圖等相關電生理檢查，以減少誤診[4,24]。

5.3 發作性睡病與癲癇共患病

DOREULEE 等[31]進一步用體外電生理實驗證實Hcrt 具有抗癲癇的作用，通過記錄海馬區興奮性突觸后電位持續的時間及振幅來研究Hcrt 對海馬區自發性癲癇樣放電的影響，最終結果表明Hcrt 功能改變可能導致發作性睡病Ⅰ型患者癲癇易感性增加，從而可能出現兩者共病。不同病例報道中兩者共患病的病例特點總結見表1。

表1 發作性睡病與癲癇共患病的病例特點

6 發作性睡病的治療

發作性睡病的總體治療目標為減少白天過度睡眠，控制猝倒發作，改善夜間睡眠[1]。主要治療方法包括心理治療和藥物治療。雖然心理治療缺乏循證研究證據，但臨床經驗提示，心理治療與藥物治療同等重要，值得推薦[37]。發作性睡病的藥物治療主要包括中樞興奮劑和抗抑郁藥物，分別針對改善日間嗜睡和控制猝倒發作癥狀。

6.1 中樞興奮劑

主要改善日間過度嗜睡，常用藥物有：①莫達非尼：為治療發作性睡病的一線用藥，是治療日間嗜睡的首選藥物。通過增加細胞外多巴胺的濃度，從而促進覺醒，改善患者嗜睡癥狀，但確切機制不明[38]。②苯丙胺類精神興奮劑：主要包括哌甲酯和安非他明。其作用機制為通過阻斷多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高突觸前膜多巴胺和去甲腎上腺素水平，增強中樞-皮質-邊緣系統D1、D2 受體活性，從而促進覺醒[39]。其中哌甲酯為治療發作性睡病的次選用藥，可以改善大部分發作性睡病患者的嗜睡癥狀，而安非他明依賴性較高，臨床使用推薦級別（Ⅲ級）低于哌甲酯（Ⅱ級）[1]。

6.2 抗抑郁劑

用于控制猝倒發作，常用藥物有文拉法辛、氟西汀等[40]。文拉法辛為選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，氟西汀屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。抗抑郁劑是目前臨床上控制猝倒發作、入睡幻覺和睡眠麻痹的有效藥物之一，其中文拉法辛還可抑制去甲腎上腺素的再攝取，有促醒效果[41]。

6.3 γ-羥丁酸鈉

大量隨機雙盲對對照研究證實γ-羥丁酸鈉能改善發作性睡病的所有出現的癥狀，對于猝倒、日間嗜睡、夜間睡眠障礙均有確切療效[42]。γ-羥丁酸鈉是γ-氨基乙酸和γ-羥丁酸受體激動劑，具體藥理機制尚不明確。γ-羥丁酸鈉是目前發作性睡病的一線治療藥物，能有效改善睡眠結構、減少日間過度嗜睡及控制猝倒發作[43]。

7 發作性睡病的預后

本病多數是持續終生，一部分患者也可隨年齡增長逐漸減輕[1]。

7.1 對發育的影響

發作性睡病雖然對壽命無明顯影響，但疾病貫穿求學期和性格成型期，對患兒的影響十分嚴重，因此，盡早診斷與治療疾病，及早幫助患者恢復日常生活和執行社會功能十分重要。

7.2 對生活質量的影響

盡管發作性睡病的發病率較低，但與日常功能受損密切相關，并造成大量社會經濟負擔，包括醫療費用的增加、與工作有關或交通事故的風險增加以及生活質量下降等[10]。

綜上所述，發作性睡病是一種終身的疾病，其發作形式多樣，易于造成誤診。但是發作性睡病與癲癇共患病的發病機制，甚至疾病的進展及轉歸都需進一步的研究考證。