老年癲癇患者拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療無效的高危因素

李金蓮 李好梅 高琳琳 陸勇

(1濟南市第五人民醫院神經內科，山東 濟南 250022；2濟南市皮膚病防治院社區科；3濟南市第五人民醫院麻醉科；4濟南市中心醫院內分泌科)

臨床治療癲癇以改善臨床癥狀、控制疾病發作次數為主，拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉是治療癲癇的常用方式，雖可改善神經功能，降低發作頻率和發作時間，但仍有部分療效不佳，預后較差〔1〕。尤其是老年患者，長期服用抗癲癇藥物不僅產生嚴重不良反應，影響機體功能，還會提高機體耐藥性，最終影響治療效果〔2〕。癲癇治療無效不僅會加重患者中樞神經損傷程度，還可能增加意外事件發生風險，甚至危及患者生命安全。因此，積極探索導致老年癲癇患者拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療無效的影響因素，有助于提高治療效果，控制病情發作次數，改善患者預后。本研究擬重點分析年癲癇患者拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療無效的高危因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析濟南市第五人民醫院2019年1月至2020年1月收治的120例癲癇患者臨床資料。納入標準：經腦電圖、肌電圖檢查、頭顱CT檢查確診為癲癇；治療前未服用過抗精神病藥物；臨床資料完整。排除標準：合并帕金森??；合并老年癡呆；合并顱腦損傷；合并腦卒中；合并腦腫瘤。

1.2治療方法 服用拉莫三嗪分散片(The Wellcome Foundation Limited，批準文號：H20180095，規格：25 mg)25 mg/次，1次/d，服用2 w后，增加劑量至50 mg/次，1次/d；服用丙戊酸鈉片(湖南迪諾制藥股份有限公司，國藥準字H20093861，規格：0.2 g)0.2 g/次，3次/d，連續治療3個月。

1.3分組方法 治療結束后隨訪6個月，參照《臨床診療指南:癲癇病分冊》〔3〕評估患者療效，完全控制：隨訪期間，患者無癲癇發作；顯效：隨訪期間，患者無癲癇發作或發作次數較治療前減少>75%；有效：隨訪期間，癲癇發作次數較治療前減少50%～75%；無效：發作次數較治療前減少<50%；惡化：隨訪期間，患者癲癇發作次數較治療前增加。將完全控制、顯效、有效患者納入有效組，將無效、惡化患者納入無效組。

1.4資料收集 統計兩組臨床資料，(1)一般資料：年齡、性別(男、女)、癲癇類型(局灶性、全面性)、病程(≥5年、<5年)、發作次數(≥10次、<10次)；(2)實驗室指標：治療前，采集兩組外周血4 ml，以3 000 r/min分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素(IL)-2、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α、S100B蛋白(S100B)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、超氧化物歧化酶(SOD)、觸珠蛋白(Hp)水平。

1.5統計學方法 采用SPSS23.0統計學軟件進行Shapiro-Wilk正態分布檢驗、χ2檢驗、t檢驗及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 120例老年癲癇患者，經拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療后，無效18例、惡化4例，共計占比18.33%。兩組年齡、性別、癲癇類型、病程、發作次數、血清TC、TG水平差異無統計學意義(P>0.05)；兩組血清IL-2、IL-10、TNF-α、S100B、SOD、Hp水平相比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2老年癲癇患者拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療無效的高危因素分析 將2.1中比較差異有統計學意義的作為自變量，其中病程：1=≥5年，0=<5年；發作次數：1=≥10次。0=<10次，將年癲癇患者拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療效果作為因變量(1=無效，0=有效)，經二元回歸分析后，將2.2中比較結果P放寬至<0.2，納入符合條件的變量(病程、發作次數)，經Logistic回歸分析顯示，血清IL-2、IL-10、TNF-α、S100B高表達，SOD、Hp低表達是老年癲癇患者拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療無效的高危因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 多因素分析

3 討 論

拉莫三嗪、丙戊酸鈉在治療癲癇方面機制互補，聯合使用可發揮協同效用，提高治療效果〔4〕。但有研究顯示，1/3的新診斷癲癇患者對抗癲癇藥物不敏感，耐藥性強，最終導致治療無效〔5〕。因此，積極找出影響癲癇患者治療無效的危險因素尤為重要。

本研究結果表明，血清IL-2、IL-10、TNF-α、S100B高表達，SOD、Hp低表達是老年癲癇患者拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療無效的高危因素。逐個分析原因如下：(1)IL-2：研究指出，癲癇的發病機制可能與炎癥因子有關，炎癥反應可導致海馬組織中神經元細胞受損，進而引發癲癇相關癥狀〔6〕。IL-2是由活化T細胞產生的具有廣泛生物學活性的細胞因子，不僅具有促炎作用，還可作為神經調制樣物質，通過提高神經元細胞內游離的鈣離子濃度，促進N-甲-D-天門冬氨酸受體1型亞單位合成，參與中樞神經病理及生理過程，起到刺激神經興奮作用，進而引發癲癇相關癥狀〔7,8〕。因此，IL-2高表達導致癲癇病情加重，對治療效果產生影響，故臨床積極抑制炎癥反應，降低IL-2表達，是提高癲癇治療效果的關鍵。(2)TNF-α：TNF-α是反映機體炎癥狀態的生物學指標，是具有多種生物學效應的細胞調節因子〔9〕。TNF-α可通過花生四烯酸作用促進自由基產生，進而影響神經元膜與突觸功能，調節膜離子密度及分布，導致鈣離子進入細胞后提高神經細胞興奮性，進而增強海馬CA3細胞興奮性，最終產生癲癇樣放電，引發癲癇癥狀〔10〕。因此，TNF-α過表達會使大腦產生癲癇樣放電，應積極給予抗感染治療，抑制TNF-α表達，消除癲癇樣放電，進而提高治療效果。(3)IL-10：有研究認為，免疫功能紊亂是癲癇發病的重要原因，免疫功能有關細胞因子代謝異?？蓪е律窠浵到y紊亂，進而促進癲癇病情進展〔11〕。IL-10是由活化B細胞、巨噬細胞等產生的細胞因子，參與免疫調節、炎癥反應等多種生理、病理過程〔12〕。動物研究顯示，IL-10高表達會導致癲癇大鼠產生免疫機制相關的炎癥反應，炎癥反應會刺激海馬組織，損傷海馬神經元細胞，進而產生癲癇相關癥狀〔13〕。因此，IL-10高表達不僅會引發炎癥反應，還會影響機體免疫功能，導致癲癇病情加重，影響治療效果，故臨床治療癲癇仍需在抗炎基礎上加強改善免疫功能，抑制IL-10表達，以改善治療效果。(4)S100B：S100B是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于腦組織中，參與腦內生物學功能的調控。正常濃度下的S100B可通過抗氧化應激和抑制谷氨酸的毒性作用，起到保護神經的作用，但S100B自身具有神經毒性，S100B高表達可加劇炎癥反應，促進神經細胞凋亡，導致神經壞死，最終加重癲癇病情，影響治療效果〔14〕。因此，積極改善S100B表達，有助于減輕神經損傷，改善神經功能，促進癲癇患者病情轉歸。(5)SOD：氧化應激與癲癇病理機制密切相關，癲癇可加重腦組織缺氧并延長缺氧時間，進而加重神經元損傷〔15〕。SOD可清除機體氧自由基，改善氧化-抗氧化平衡系統，進而減輕氧化損傷，改善腦組織缺氧，減輕神經損傷程度，緩解癲癇癥狀〔16,17〕。因此，SOD低表達會加重腦組織缺氧，加重神經損傷程度，進而對治療效果產生影響，故臨床治療癲癇應加強抗氧化，改善SOD表達，以減輕腦缺氧損傷，控制癲癇發作。(6)Hp：Hp是一種酸性糖蛋白，可參與血紅蛋白(Hb)代謝，通過游離的Hb結合而形成Hp-Hb復合物，抑制Hb誘導的組織氧化損傷，進而預防腦組織缺氧，減輕神經元損傷，減少癲癇發作次數〔18〕。因此，Hp低表達會加重腦組織缺氧，加重癲癇病情，而改善Hp表達有助于預防腦組織缺氧，保護神經功能，為治療癲癇提供有利條件。

綜上，血清IL-2、IL-10、TNF-α、S100B高表達，SOD、Hp低表達是老年癲癇患者拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療無效的高危因素。