衰老與腎上腺老化的激素變化進展

張麗華 林婕 畢鴻雁 楊秋萍

(昆明醫科大學第一附屬醫院全科醫學科，云南 昆明 650031)

下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是體內平衡的基礎，作為壓力反應的調節器〔1〕。促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)通過垂體門脈系統運輸到垂體的腺垂體部位，刺激腺垂體分泌促腎上腺皮質激素(ACTH)，參與下游信號腎上腺分泌糖皮質激素(GC)、鹽皮質激素(MR)、雌激素和雄激素等激素水平調控，結合于相應的靶器官上的受體而發揮作用。衰老過程中HPA軸功能逐漸衰退，在衰老多個因素中，腎上腺的分泌模式，尤其腎上腺皮質在數量和質量上發生改變，HPA軸對終末激素的負反饋敏感性降低〔2〕，這可能是年齡相關性疾病的發病機制原因之一，尤其是認知能力下降的老年人中容易觀察到〔3,4〕。Dijckmans等〔5〕研究表明，在校正年齡和性別后，早晚皮質醇水平差異越大，老年人的認知功能和物理性能越強，HPA軸晝夜波動呈高活性狀態者的身體和認知功能優于HPA軸晝夜波動低的人群。

在衰老情況下，ACTH保持穩定，但腎上腺糖皮質激素分泌增加，而腎上腺雄激素合成減少，其特征性改變為腎上腺功能停滯，即循環血中脫氫表雄酮(DHEA)及其硫化物( DHEAS)水平的逐漸下降〔6,7〕。

隨著時間流逝，腎上腺分泌DHEA逐漸減少，但主要與血漿中糖皮質激素水平相關的促皮質激素的分泌卻幾乎沒有變化。兩性中DHEA、DHEAS水平降低，與血漿中糖皮質激素水平恒定甚至輕度升高形成對比，這兩者似乎都是由于腎上腺皮質網狀帶功能細胞的選擇性減少相關，而并非由中樞(下丘腦)衰老“起搏器”所導致〔8,9〕。本文對衰老與腎上腺老化的激素變化進展進行綜述。

1 皮質醇水平變化

腎上腺皮質束狀帶分泌皮質醇水平，隨著年齡的增長其平均濃度呈升高的表現，主要表現為夜間皮質醇濃度升高，皮質醇早晨高峰提前，皮質醇節律波動幅度降低和容易出現不規律的分泌模式〔10〕，可能原因隨著年齡的增長，與血漿中糖皮質激素水平相關的促皮質激素的分泌卻幾乎沒有變化，而HPA軸的敏感性受損，HPA軸對終末激素的負反饋敏感性降低有關〔3〕。皮質醇水平升高和軸向敏感度降低通常認為與認知功能低下、退行性癡呆、血管性癡呆〔11〕、抑郁和焦慮有相關〔10〕。此外，尿游離皮質醇濃度較高與阿爾茨海默病有關，唾液皮質醇升高與死亡風險的增加有關，且有更高的糖尿病和高血壓發病風險〔12〕。皮質醇通過刺激神經元產生神經毒性作用，增加對代謝和血管損傷的易感性，引起樹突狀細胞長度減少，細胞死亡可能與凋亡有關〔3〕。

虛弱也與晝夜皮質醇水平升高有關〔13,14〕，皮質醇水平升高可增加人口老齡化虛弱狀況發生率。作為一種分解代謝激素，較高的皮質醇水平與虛弱的臨床特征有關，如體重減輕、肌肉減少和厭食癥〔15〕。相反，較低的皮質醇水平與長壽有關。

2 性激素水平變化

人類的腎上腺皮質網狀帶分泌大量的類固醇前體物質DHEA及其硫化物(DHEAS)，二者均為非活性前體物質。絕經后女性中，近100%性激素在外周器官中由腎上腺源性前體物(少數來源于卵巢或者睪酮或者雄烯二酮)合成。因此，絕經后的女性幾乎所有的活性性激素都是通過內分泌機制在周圍靶器官中合成。在老年男性中、內分泌機制產生雄激素也同樣重要，因為只有50%的雄激素由睪丸產生〔7〕。在衰老過程中，DHEA及DHEAS對ACTH刺激反應降低而顯著減少。糖皮質激素與脫氫表雄酮的濃度比與衰老密切相關，并隨著增齡逐漸增加。

3 醛固酮水平變化

醛固酮的分泌和釋放隨著年齡的增長而減少〔16〕。主要表現為醛固酮的基礎水平降低〔17,18〕，相關的腎素活性降低。這一特征與血漿醛固酮隨年齡的下降的特征在男性和女性中表現相同〔19〕。老年人醛固酮分泌減少和血漿腎素活性降低，可能會顯著影響老年人高血壓的評價與治療〔20〕。

4 腎上腺髓質分泌的激素水平變化

隨著年齡增長，基線腎上腺素分泌減少〔21〕，但血漿腎上腺素和去甲腎上腺素濃度并沒有明顯的變化或僅稍降低〔22,23〕，老年人腎上腺髓質分泌激素血漿濃度變化不明顯可能與這些激素在循環中的清除減少有關〔21〕。在整個衰老過程中，皮質醇水平的增加會對多個系統造成各種影響和不利結局，也就是說，皮質醇水平的升高與衰老身體機能改變有關，可導致虛弱及其他功能異常〔7〕。皮質醇作為一種分解代謝激素，對葡萄糖代謝有顯著影響。較高的皮質醇濃度與胰島素抵抗有關，并升高空腹血糖〔24〕，這也證明了患糖尿病的風險隨著老年人皮質醇水平的升高而升高〔12〕。此外，衰老情況下，11β羥化類固醇脫氫酶活性在多數組織如中樞神經系統、骨骼肌、骨和皮膚中活力升高，導致局部組織中皮質醇水平的升高，這與認知能力下降、肌肉減少、骨質疏松和皮膚萎縮等有關。

綜上，衰老時其特征性改變為腎上腺功能停滯，即循環血中DHEA及DHEAS水平的逐漸下降，腎上腺糖皮質激素水平增加，而腎上腺雄激素合成減少，腎上腺衰老和皮質醇升高可引發腹型肥胖、肌肉萎縮、胰島素抵抗、糖尿病、骨量減少和免疫系統功能異常〔6,7〕。