活化凝血時間監測在老年患者體外循環術后行連續性腎臟替代療法肝素抗凝管理中的應用

黎維芳 施賢清 鄧穎霞 蔣薇 關萍

(貴州省人民醫院重癥醫學科，貴州 貴陽 550002)

急性腎衰竭是心臟手術術后嚴重并發癥，死亡率高達50.00%～70.00%〔1〕。連續性腎臟替代療法(CRRT)是在間斷腎臟替代治療基礎上發展而來的器官功能支持技術，補液方便，可快速清除體內溶質、炎性介質，保持內環境、血流動力學平穩,具有改善體外循環術后心腎功能作用，有效提高患者生存率〔2,3〕。CRRT運行過程中血液抗凝尤為重要，臨床常用肝素抗凝可能導致凝血機制異常，增加出血風險〔4〕。目前CRRT抗凝治療多為經驗性治療，缺乏有效的監測機制，導致抗凝劑劑量因素引起的并發癥風險增加，老年患者體質、抵抗力、耐受性較差，肝素抗凝治療更容易引起出血風險。如何保障CRRT肝素抗凝治療過程順利開展最大程度降低出血風險，是值得探討的問題。活化凝血時間(ACT)是監測肝素抗凝效果與凝血狀態的定量指標，檢測方便、快速，可在床旁完成檢測。相關研究指出ACT測定結果與體內肝素濃度呈線性相關，是評價體內肝素水平的有效指標〔5〕。目前尚無ACT監測在體外循環術后CRRT肝素抗凝管理中應用的報道，鑒于此，本研究設計隨機對照試驗，觀察ACT監測在老年體外循環術后CRRT肝素抗凝治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標準：①年齡≥60歲；②體外循環術后少尿或無尿，尿常規、生化檢測異常，經臨床確診為急性腎衰竭患者，符合《內科學》中相關診斷標準〔6〕；③具備CRRT治療指征；④獲得患者及其家屬知情同意。排除標準：①近1個月應用抗凝治療史；②活動性出血；③明確的凝血抑制異常；④合并血液系統疾病；⑤肝衰竭；⑥放棄治療或治療過程中死亡患者。選擇2013年10月至2018年10月貴州省人民醫院ICU收治的35例體外循環術后急性腎衰竭老年患者，患者均擬行CRRT，采用拋硬幣法隨機分為兩組，觀察組18例，CRRT肝素抗凝管理過程采用ACT監測，男12例，女6例；年齡61～69歲，平均(63.25±4.85)歲，體重指數(BMI)22～28 kg/m2，平均(25.12±3.95)kg/m2；心臟手術種類：心臟搭橋術9例，二尖瓣/主動脈瓣置換術6例，Bentall手術3例；術前血小板計數(PLT)(185～428)×109/L，平均(235.16±25.84)×109/L、術前血紅蛋白95～121 g/L，平均(105.02±23.65)g/L;手術時間215～695 min，平均(402.15±65.19)min；體外循環時間95～202 min，平均(132.51±38.56)min。對照組17例，CRRT肝素抗凝管理根據醫生經驗進行，不進行ACT監測，男13例，女4例；年齡60～68歲，平均(63.05±4.37)歲；BMI 23～29 kg/m2，平均(25.38±3.75)kg/m2；心臟手術種類：心臟搭橋術7例，二尖瓣/主動脈瓣置換術6例，Bentall手術4例；術前PLT(184～439)×109/L，平均(236.02±26.75)×109/L、術前血紅蛋白99～121 g/L，平均(106.35±24.59)g/L;手術時間209～702 min，平均(403.20±66.38)min；體外循環時間92～210 min，平均(135.27±36.56)min。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究獲醫院倫理會批準，患者及其家屬均知情同意并簽署同意書，研究期間嚴格遵循倫理學原則，保障患者隱私和診療安全。

1.2方法 CRRT：患者均采用雙腔血液凈化專用靜脈導管從股靜脈建立體外循環血管通路，連接床旁血濾機(德國費深尤斯)，一次性透析管路，血濾器為德國AV600S(膜面積1.4 m2)，血流量180～250 ml/L，透析液流量500 ml/min，根據血流動力學指數調整流量速度，當每日尿量增加至1.0～1.5 L，血清尿素氮水平恢復正常且保持穩定停止CRRT。肝素抗凝調整方案：兩組均采用肝素全身抗凝，CRRT前將12 500 U肝素鈉加入2 L 0.90%NaCl預沖管路(引血時排掉預沖液)。對照組采用傳統肝素調整方法，首劑量16～20 mg/h，維持量6～8 mg/h。透析中觀察出現以下情況為肝素量不足：透析器出現深色分層、動靜脈壺分層模糊顏色加深、透析器動脈端出現血凝塊、靜脈壓進行性增高，應補加肝素6～8 mg。觀察以下情況為肝素過量：靜脈穿刺部位壓迫時間延長、皮下出血、痰中帶血等，應靜脈注射魚精蛋白中和肝素。觀察組采用ACT監測技術進行肝素抗凝管理，MD-125系列ACT監測儀及配套試管(北京邁瑞公司)，開機前預熱至37℃備用，常規檢查確保機器處于工作狀態正常。一次性干燥注射器(無肝素)抽取靜脈血1 ml注入含硅藻土配套試管，不能注入氣泡，避免血液附著于試管側壁，確保試管內血液樣本量達標記范圍，使硅藻土與血液充分混合，60 s內上機檢測。CRRT前測定基礎ACT值(80～120 s)，根據邊緣肝素法要求 CRRT過程ACT值應維持在基礎值140.00%水平(170～190 s)。首劑肝素ACT達目標值開始CRRT，未達目標值根據肝素藥代動力學計算肝素敏感度，補加肝素量，透析過程定時檢測ACT值以維持ACT在目標值范圍。記錄CRRT治療前(T0)、治療3 h(T1)、治療6 h(T2)、治療8 h(T3)、CRRT結束(T4)記錄ACT值。

1.3觀察指標 ①記錄兩組濾器管道平均使用時間、肝素使用量、出血傾向發生率(皮下出血、牙齦出血、眼底出血、痰中帶血、鼻出血、穿刺點壓迫時間延長、消化出血等)。②記錄兩組濾器管道凝血事件，分級標準：0 級，濾器管道無凝血；Ⅰ級，濾器管道出現少量纖維凝血或部分凝血；Ⅱ級，濾器管道50.00%以上出現纖維凝血或靜脈壺可見血塊；Ⅲ級，濾器管道靜脈壓增加，管道阻塞需要更換透析器〔7〕。③分別于T0～T3采集靜脈血注入抗凝試管，采用雷杜RT2204C凝血儀檢測凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)，試劑盒購自美國Haemoscope Corporation公司。

1.4統計學分析 采用SPSS25.0軟件進行重復測量方差分析、t檢驗、非參數檢驗、Fisher確切概率法檢驗、Mann WhitneyU檢驗。受試者工作特征(ROC)曲線分析ACT對體外循環術后CRRT肝素抗凝管理中出血風險的預測價值。

2 結 果

2.1兩組濾器管道使用時間、肝素用量、出血并發癥率比較 觀察組濾器管道平均使用時間顯著長于對照組，肝素用量顯著低于對照組(P<0.05)。CRRT期間觀察組1例輕度皮下出血，對照組3例皮下淤血，牙齦出血、痰中帶血、鼻出血各1例，觀察組出血率顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組濾器管道使用時間、肝素用量、出血并發癥率差異

2.2濾器管道凝血事件比較 觀察組CRRT期間未出現濾器管道凝血事件，對照組4例，其中2例Ⅰ級，2例Ⅱ級，觀察組顯著低于對照組(Z=4.782，P=0.029)。

2.3肝素抗凝治療期間PT、APTT、ACT變化 兩組T0時ACT、PT、APTT均無統計學差異(P>0.05)，CRRT期間ACT、APTT均出現一定升高，于CRRT治療結束時下降(P<0.05)，PT無明顯變化(P>0.05)。觀察組T1～T4 ACT、APTT均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組ACT、PT、APTT變化〔M(Q1，Q3)，s〕

2.4ACT對CRRT肝素抗凝治療出血風險的預測價值 ROC曲線分析首劑量肝素給藥后ACT值預測CRRT肝素抗凝治療出血風險的最佳截斷值為202 s，該界值下診斷出血的靈敏度為75.00%、特異度為96.43%，曲線下面積(AUC)為0.939(95%CI：0.895～1.000，P=0.000)，見圖1。

圖1 ACT預測CRRT肝素抗凝治療出血風險的ROC曲線

3 討 論

CRRT過程中體外循環管路可激活凝血因子Ⅺ、Ⅻ、激肽釋放酶原，激活凝血系統，同時體外循環手術患者組織缺氧、炎性介質釋放及血管內皮細胞損傷，可引起不同程度凝血機制異常，加劇凝血因子生長，加之患者血流動力學不穩，循環血容量不足，更容易導致血液瘀滯，增加血液黏滯度，引起濾器堵塞，阻礙CRRT進程。血液抗凝治療是延長濾器壽命、減少醫療資料浪費，提高醫療質量的關鍵，然而肝素抗凝影響全身凝血功能，可能增加3.00%～4.00%死亡風險〔8〕。因此在CRRT肝素抗凝管理中監測凝血功能十分必要和重要。

ACT監測技術是目前先進的檢測血凝時間的客觀、有效方法，與傳統凝血指標PT、APTT等相比，ACT能更敏感反映肝素用量和合理性〔2〕。ACT可準確反映肝素在體內代謝情況，ACT值延長提示凝血功能異常，通過檢測肝素酶-ACT、肝素-魚精蛋白滴定可判斷是否為肝素影響，證實為肝素過量或反跳，可適量追加魚精蛋白中和肝素，減少出血風險〔9，10〕。馮潤光等〔11〕在心臟瓣膜置換術中采用ACT監測技術進行肝素抗凝管理，有效降低了術后傷口引流量和出血并發癥，且縮短術后APTT時間。

PT主要反映外源性凝血機制，而肝素主要通過影響因子Ⅹa活性影響凝血酶和凝血因子，APTT反映內源性凝血途徑，Ⅻ因子激活促使大量Ⅱa因子形成，Ⅱa因子生成速度決定血液凝固速度，肝素通過抑制Ⅻ因子激活參與抗凝血機制，進而影響凝血效應〔12〕。曹盛吉等〔13〕研究顯示APTT與血漿肝素濃度具有更為密切的相關性，PT在評價肝素抗凝效果方面價值有限。ACT水平在CRRT期間出現動態變化，且表現出明顯差異，考慮肝素半衰期對凝血功能的影響，本研究依據肝素代謝特征設置ACT觀察時間，正常情況下，肝素靜脈用藥后迅速起效，3～4 h降至術前水平〔14，15〕，CRRT過程中，可隨時根據ACT值調整肝素劑量，為肝素個性化應用提供客觀依據，并在保證有效抗凝前提下，最大程度保障患者順利完成CRRT〔16，17〕。

綜上，ACT監測技術具有精確、靈敏、操作方便，檢測用時短等優勢，可有效避免個體差異、醫生經驗不足引起的出血和凝血并發癥〔18，19〕，并有助于定量檢測抗凝治療效果，準確預測出血風險，達到提高臨床抗凝療效和減少出血的雙重效果〔20〕，提高治療安全性，在老年體外循環后CRRT肝素抗凝管理中具有較高應用價值。本研究局限之處在于樣本例數偏少，可能存在統計學偏倚，同時未對其他時段ACT值及APTT值在預測出血風險效能方面進行比對研究，望在以后中能繼續擴大樣本例數，增加觀測指標，為臨床治療提供有效指導。