GnRH激動劑對圍絕經期子宮肌瘤患者胰島素敏感性的影響

康燕 黃華民 李海鵬 張翠翠 祁海蘭

(青海紅十字醫院婦二科，青海 西寧 810000)

自然絕經和手術后絕經引起的雌激素減低與胰島素抵抗密切相關。有研究發現，絕經后女性的胰島素敏感性明顯低于相同體重指數的絕經前女性〔1〕。絕經前女性行卵巢切除術后，胰島素抵抗和胰島素/血糖指數出現明顯升高〔2〕。有報道發現，游離雄激素指數和睪酮水平與穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)呈正相關〔3〕。性激素結合蛋白(SHBG)可結合并運輸循環中睪酮，是胰島素抵抗引起動脈粥樣硬化發病機制中一種靈敏的標志物〔4〕，低水平SHBG可增加胰島素抵抗。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH)-α用于治療子宮肌瘤時可引起雌激素和SHBG水平明顯降低。血管炎癥標志物、細胞因子、趨化因子如白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、IL-8與胰島素抵抗的發生密切相關〔5〕。但是，圍絕經期女性雌激素減低對葡萄糖代謝和胰島素敏感性的影響尚未完全闡明。因此，明確雌激素降低對血糖代謝和胰島素抵抗的影響是否與基礎胰島素敏感性相關具有重要意義。本研究旨在探討GnRH-α對圍絕經期子宮肌瘤患者胰島素敏感性和胰島素抵抗相關因素的影響。

1 材料和方法

1.1研究對象 2017年2～10月青海紅十字醫院婦二科診斷為子宮肌瘤患者35例。均處于圍絕經期，其中4例月經周期正常，31例月經周期紊亂。平均年齡(49.81±3.90)歲，平均體重指數(BMI)23.0 kg/m2；均無嚴重不良反應。其中1例注射GnRH-α醋酸亮丙瑞林6個月后子宮肌瘤大小明顯減小。所有研究對象經過雙合診檢查和經陰道超聲診斷為子宮肌瘤，且無心血管疾病史、靜脈血栓疾病、糖尿病、高血壓、肝腎功能不全、長期服用激素類藥物。均簽署知情同意書。

1.2治療方法 肌肉注射GnRH-α醋酸亮丙瑞林1.88 mg/次，每4 w 1次，共6個月。注射GnRH-α前和注射后6個月，分別收集患者靜脈血，檢測空腹血糖、胰島素、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、性激素、SHBG、血管炎癥標志物和細胞因子。血樣標本-70℃保存。本研究通過醫院倫理委員會批準。

1.3檢測指標 采用固相放射免疫分析測定雌二醇、促黃體生成素(LH)、睪酮、SHBG含量。采用Behring Nephelometer分析儀(Behring公司，日本)測定hs-CRP水平。采用ELISA試劑盒(R&D公司，美國)檢測可溶性血管細胞黏附分子(sVCAM)-1，可溶性細胞間黏附分子(sICAM)-1和選擇素-E。采用Bio-Plex human cytokine試劑盒(Bio-Rad公司，美國)檢測細胞因子和趨化因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和MCP-1)含量。采用全自動葡萄糖分析儀GA04(A&T公司，日本)分析血糖濃度，酶聯免疫儀AIA2000(TOSOH公司，日本)測定血清胰島素水平。采用HOMA-IR〔血清胰島素(μU/ml)×空腹血糖(mg/dl)/405〕評估胰島素抵抗。采用睪酮/雌二醇(T/E)比值〔總睪酮(ng/ml)×1 000/雌二醇(pg/ml)〕評估雌激素和雄激素的平衡。

1.4統計學分析 采用SPSS18.0軟件進行t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗。

2 結 果

2.1注射GnRH-α前后血液指標變化 在肌肉注射GnRH-α前后6個月時間內，所有研究對象BMI無明顯改變。GnRH-α治療6個月后游離睪酮、血清胰島素、空腹血糖和HOMA-IR水平無統計學改變(P>0.05)。但是，根據治療前HOMA-IR水平高低的不同，治療后HOMA-IR改變存在顯著差異。與治療前比較，治療6個月后LH、雌二醇、SHBG、睪酮水平較治療前明顯降低(P<0.05,P<0.001)，治療6個月后T/E比值、血清hs-CRP、sICAM-1、選擇素-E和MCP-1水平顯著升高(P<0.05，P<0.01、P<0.001)。見表1。

表1 治療前后激素、HOMA-IR、血管炎癥標志物、細胞因子和趨化因子水平

2.2HOMA-IR低、高水平組各項指標變化 依據治療前HOMA-IR基礎水平將研究對象分為低水平組〔n=18,年齡(49.49±3.86)歲〕和高水平組〔n=17,年齡(48.94±3.80)歲〕。兩組年齡和BMI無統計學差異(P>0.05)。除空腹血糖、胰島素和HOMA-IR外，兩組其余指標無統計學差異(P>0.05)。HOMA-IR低水平組治療6個月后空腹血糖、胰島素和HOMA-IR、IL-6水平明顯升高(P<0.01,P<0.001)。LH、雌二醇、睪酮水平明顯降低(P<0.01,P<0.05)。T/E比值較治療前明顯升高(P=0.002)。HOMA-IR高水平組治療6個月后LH、雌二醇、SHBG、胰島素和HOMA-IR水平明顯降低(P<0.05,P<0.01)。治療后6個月T/E比值、hs-CRP、sICAM-1、選擇素-E、MCP-1水平較治療前顯著升高(P<0.05,P<0.01)。見表2。

表2 低、高水平組治療前后激素、HOMA-IR、血管炎癥標志物、細胞因子和趨化因子水平

3 討 論

本研究中，首次發現GnRH-α治療圍絕經期子宮肌瘤患者可導致胰島素敏感性、血管炎癥標志物和MCP-1等發生變化，并且在低HOMA-IR組和高HOMA-IR組患者中結果相反。Palomba等〔6〕研究結果發現GnRH-α治療后血清胰島素和HOMA-IR明顯升高，這與本研究中低HOMA-IR組研究結果一致。因此，同自然絕經和手術絕經一樣，GnRH-α治療引起的雌激素降低可導致胰島素抵抗。但是，也有研究稱在非肥胖的圍絕經期婦女中，GnRH-α治療2個月后對血糖代謝和血清胰島素水平無顯著影響〔7〕。導致這樣結果差異的原因可能是由于研究對象的納入、評估胰島素抵抗的時段和方法存在差異。研究結果中，睪酮水平的變化，除了與雌二醇的減少有關外，也可能與胰島素抵抗的發生密切相關。在低HOMA-IR組雌二醇和睪酮水平均明顯降低，但是T/E比值卻顯著升高，表示體內處于相對高雄激素狀態。Condorelli等〔8〕報道稱T/E比值的升高與代謝綜合征的發生密切相關。因此，低HOMA-IR組相對高雄激素狀態可能與胰島素抵抗的發生存在相關性。另外，本研究首次發現在基礎高HOMA-IR組患者GnRH-α治療后胰島素水平和HOMA-IR均明顯降低。目前國內外尚無相關的研究結果。盡管胰島素水平和HOMA-IR降低可能有利于提高胰島素敏感性，但是對于高HOMA-IR的患者可能導致胰島素分泌衰竭。有研究報道卵巢雌激素可有效預防胰島β細胞凋亡和增加胰島素分泌〔9〕。因此，GnRH-α治療導致雌激素水平快速降低時可導致胰島β細胞凋亡增加。不同于低HOMA-IR組患者，高HOMA-IR組患者治療后總睪酮水平并未出現明顯降低，而黃體生成素較治療前明顯減少。在高HOMA-IR患者中高胰島素水平可能通過刺激同源受體進而激活睪酮的分泌〔10，11〕。

SHBG通過調節游離性激素水平而發揮其生物功能。在高HOMA-IR組SHBG水平明顯降低，這與Palomba等〔6〕研究結果一致。雌激素可直接刺激SHBG的生成，而睪酮抑制SHBG的合成和分泌。因此，在高HOMA-IR組，SHBG的減少可能跟T/E比值的升高存在相關性，并且，SHBG的減少也降低了胰島素敏感性。T/E比值變化越大，胰島素抵抗越明顯，SHBG含量降低越多。有研究報道，高水平的CRP和選擇素E與HOMA-IR的升高有密切相關性〔12〕，因此，血管內皮炎癥反應過程可能導致胰島素抵抗的發生。MCP-1是調節單核細胞遷移和侵襲的關鍵趨化因子之一，與動脈粥樣硬化密切相關。高HOMA-IR組女性GnRH-α治療后MCP-1的升高可加重血管內皮炎癥反應。

綜上，GnRH-α對圍絕經期子宮肌瘤患者胰島素敏感性的影響與治療前患者自身胰島素敏感性基礎值密切相關。