2型糖尿病患者內臟脂肪與骨密度及骨折風險的相關性研究

熊丹，劉麗君，賀佩祥，彭韋霞，彭可，鐘雅琴，李菊香，徐雪輝，丁婷

本研究價值：

（1）本研究通過比較糖尿病與非糖尿病人群內臟脂肪面積、骨密度及未來10年骨質疏松性骨折發生風險，得出女性2型糖尿病較非糖尿病人群有較高的內臟脂肪面積，有較低的股骨頸骨密度及總髖骨密度；通過偏相關分析發現校正年齡、體質量后內臟脂肪面積與股骨頸骨密度及總髖骨密度呈負相關。

（2）目前絕經后2型糖尿病女性骨質疏松患病率高，且骨質疏松性骨折因防治困難帶來嚴重的社會負擔，本研究通過簡易的FRAX問卷評估2型糖尿病未來10年骨質疏松性骨折風險，并進一步了解絕經后2型糖尿病女性內臟脂肪面積與未來10年髖部骨質疏松性骨折風險呈正相關，為更好地防治女性2型糖尿病骨質疏松及骨質疏松性骨折提供依據。

近年來2型糖尿病、骨質疏松及骨質疏松性骨折發病率逐漸增高［1］。肥胖與2型糖尿病關系密切，其是2型糖尿病發生的獨立危險因素［2］。既往研究認為肥胖是骨密度的保護因素，但也有研究顯示內臟脂肪增多可能導致骨密度下降［3-4］。2型糖尿病合并肥胖與骨質疏松及骨質疏松性骨折的關系尚存爭議。因此，本研究測量了2型糖尿病患者與社區人群內臟脂肪與骨密度、骨折風險評分，以探討2型糖尿病患者內臟脂肪對骨密度及骨質疏松性骨折的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年7—12月在益陽市中心醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者202例，年齡40～75歲；男90例，平均年齡為（57.5±9.6）歲；女112例，平均年齡為（59.7±8.8）歲；女性中絕經女性75例。參照《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［5］中2型糖尿病診斷標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L，隨機血糖或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白≥6.5%；有“三多一少”癥狀加任意血糖達標，“無三多一少” 癥狀非同日檢測2次血糖均達上述標準。排除標準：（1）1型糖尿病、特殊類型糖尿病（如胰腺損傷所致糖尿病、皮質醇增多癥或生長激素增多引起的糖尿病等）；（2）合并失代償性心功能不全〔紐約心功能分級（NYHA分級）為Ⅲ或Ⅳ級〕、不穩定型心絞痛、心肌梗死、嚴重的心律失常；（3）合并缺血性腦卒中或出血性腦卒中；（4）合并糖尿病急性并發癥；（5）合并嚴重感染或嚴重創傷；（6）合并其他內分泌系統疾病、血液系統疾病和結締組織疾病，如甲狀腺功能異常、性腺功能異常、垂體功能異常、系統性紅斑狼瘡（SLE）、皮肌炎、血管炎；（7）計算估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1或尿微量白蛋白＞300 mg/mmol，白蛋白＜30 g/L；（8）合并惡性腫瘤史；（9）合并慢性肝病史，肝功能異常：天冬氨酸氨基轉移酶（AST）或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）＞2.5倍參考值，總膽紅素＞1.5倍參考值上限；（10）合并貧血，血紅蛋白＜100 g/L；（11）合并慢性阻塞性肺疾病；（12）曾服用過影響骨代謝的藥物；（13）參加過正規職業體育訓練。

同期采用多階段分層整群隨機抽樣的方法，抽取益陽市南縣麻河口鎮、南洲鎮、烏嘴鄉、茅草街鎮非糖尿病者202例為對照，均于益陽市中心醫院進行檢查，其中男106例，平均年齡為（60.1±9.1）歲；女96例，平均年齡為（56.4±7.8）歲；絕經女性73例，平均年齡為（61.6±7.4）歲。排除標準：（1）1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病；（2）余同2型糖尿病患者排除標準。

本研究經益陽市中心醫院倫理委員會審核（審核批號：MR-43-20-005183），受試者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過問卷調查及填報形式獲取研究對象一般資料，采用日本歐姆龍公司藍牙身高體質量測量儀測量身高、體質量，計算體質指數（BMI）；由接受過專門培訓的專職護士測量腹圍、腰圍、血壓；研究對象空腹至少8h后采集肘靜脈血，送檢驗科測量常規生化指標（包括血糖、血脂、肝腎功能等）。

1.2.2 骨密度測量 采用美國Hologic QDR-4500A型扇形雙能X線骨密度儀（DXA）測量骨密度，按照標準化的“DXA操作規程”，由接受規范化DXA操作培訓的專職護士對每位研究對象進行測量，每日測量前先用體膜進行儀器的校正。測量部位包括腰1至腰4（L1～4）的骨密度（以下簡稱腰椎骨密度），左側髖部總體骨密度（T-hip）（以下簡稱總髖骨密度）、股骨頸（FN）骨密度，得出每位研究對象每個部位相應的骨密度、T值、Z值。

1.2.3 皮下脂肪及內臟脂肪面積測量 采用日本歐姆龍公司最新的DUALSCANHDS-2000內臟脂肪檢測儀的測量裝置，由接受規范化皮下脂肪及內臟脂肪面積測量操作培訓的專職人員進行測量。研究對象均空腹至少8 h，囑其仰臥于專用的測量墊上，全身放松，分別測量腹部非脂肪組織總面積及皮下脂肪面積，儀器自動運算得出腹部內臟脂肪面積，均以cm2為單位記錄。

1.2.4 骨折風險評估 采用統一的FRAX問卷，由專人采集信息，包括性別、年齡、身高和體質量，既往是否合并脆性骨折史、父母是否合并髖部骨折史、是否吸煙（根據目前是否有吸煙行為來填寫是或否）、飲酒（每日飲酒超過3個單位）、是否長期服用糖皮質激素類藥物、類風濕關節炎及其他繼發性骨質疏松因素。在電腦上直接訪問網址http：//www.sheffield.ac.uk/FRAX，選擇中國模式。根據FRAX問卷，錄入患者資料及股骨頸骨密度，計算患者未來10年主要部位及髖部骨質疏松性骨折風險。若為糖尿病人群，FRAX評分采用2種方式評估：（1）不納入糖尿病作為骨質疏松風險因素，即按常規錄入，結果用FRAX1表示；（2）將糖尿病作為骨質疏松性骨折風險因素納入，以糖尿病替換FRAX評分中的類風濕關節炎，結果用FRAX2表示。

1.3 統計學方法 收集所有研究對象資料后采用雙錄入，并進行核對。采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組比較采用成組t檢驗，兩組校正混雜因素后比較采用協方差分析；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；相關性分析釆用Pearson相關分析，校正混雜因素后采用偏相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2型糖尿病與非糖尿病人群一般資料、骨密度與骨折風險比較 2型糖尿病男性體質量、BMI均高于非糖尿病男性，內臟脂肪面積、皮下脂肪面積大于非糖尿病男性，FRAX1（主要部位）低于非糖尿病男性，差異有統計學意義（P＜0.05）；2型糖尿病男性與非糖尿病男性年齡、腰椎骨密度、股骨頸骨密度、總髖骨密度、FRAX1（髖部）、FRAX2（主要部位）、FRAX2（髖部）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2型糖尿病與非糖尿病男性一般資料、骨密度與骨折風險比較Table 1 Comparison of general data，bone mineral density，and osteoporotic fracture risk in men with and without type 2 diabetes

2型糖尿病女性年齡、內臟脂肪面積大于非糖尿病女性，股骨頸骨密度、總髖骨密度低于非糖尿病女性，FRAX1（髖部）、FRAX2（主要部位）、FRAX2（髖部）高于非糖尿病女性，差異有統計學意義（P＜0.05）；2型糖尿病女性與非糖尿病女性體質量、BMI、皮下脂肪面積、腰椎骨密度、FRAX1（主要部位）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 2型糖尿病與非糖尿病女性一般資料、骨密度與骨折風險比較Table 2 Comparison of general data，bone mineral density，and osteoporotic fracture risk in women with and without type 2 diabetes

2.2 校正年齡、體質量后，2型糖尿病與非糖尿病人群骨密度協方差分析 校正年齡、體質量后，2型糖尿病男性與非糖尿病男性腰椎骨密度、股骨頸骨密度、總髖骨密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。校正年齡、體質量后，2型糖尿病女性總髖骨密度低于非糖尿病女性，差異有統計學意義（P＜0.05）；2型糖尿病女性與非糖尿病女性腰椎骨密度、股骨頸骨密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表3 校正年齡、體質量后，2型糖尿病與非糖尿病男性骨密度協方差分析（±s，g/cm2）Table 3 Analysis of covariance examining the differences in bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip between type 2 diabetic men and non-diabetic men after adjusting for age and weight

表3 校正年齡、體質量后，2型糖尿病與非糖尿病男性骨密度協方差分析（±s，g/cm2）Table 3 Analysis of covariance examining the differences in bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip between type 2 diabetic men and non-diabetic men after adjusting for age and weight

分類 例數 腰椎骨密度 股骨頸骨密度 總髖骨密度非糖尿病男性 106 0.951±0.014 0.762±0.010 0.918±0.011 2型糖尿病男性 90 0.940±0.015 0.746±0.011 0.899±0.012 F值 0.248 1.200 1.334 P值 0.619 0.275 0.249

表4 校正年齡、體質量后，2型糖尿病與非糖尿病女性骨密度協方差分析（±s，g/cm2）Table 4 Analysis of covariance examining the differences in bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip between type 2 diabetic women and non-diabetic women after adjusting for age and weight

表4 校正年齡、體質量后，2型糖尿病與非糖尿病女性骨密度協方差分析（±s，g/cm2）Table 4 Analysis of covariance examining the differences in bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip between type 2 diabetic women and non-diabetic women after adjusting for age and weight

分類 例數 腰椎骨密度 股骨頸骨密度 總髖骨密度非糖尿病女性 96 0.845±0.013 0.699±0.011 0.813±0.011 2型糖尿病女性 112 0.833±0.012 0.669±0.011 0.780±0.011 F值 0.414 3.574 4.347 P值 0.521 0.060 0.038

2.3 內臟脂肪面積與一般資料、皮下脂肪面積、骨密度的Pearson相關分析 在非糖尿病人群中，男性及絕經后女性內臟脂肪面積與體質量、BMI、皮下脂肪面積、腰椎骨密度、股骨頸骨密度、總髖骨密度均呈正相關（P＜0.05），女性內臟脂肪面積與體質量、BMI、皮下脂肪面積、總髖骨密度呈正相關（P＜0.05）；在非糖尿病人群中，男性及絕經后女性內臟脂肪面積與年齡無直線相關關系（P＞0.05）；女性內臟脂肪面積與年齡、腰椎骨密度、股骨頸骨密度無直線相關關系（P＞0.05），見表5。

表5 不同性別非糖尿病人群內臟脂肪面積與一般資料、皮下脂肪面積、骨密度相關關系Table 5 Correlation of visceral fat area with age，weight，BMI，subcutaneous fat area and bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip in non-diabetic men，women and postmenopausal women

在2型糖尿病患者中，男性內臟脂肪面積與體質量、BMI、皮下脂肪面積、腰椎骨密度、總髖骨密度均呈正相關（P＜0.05），女性、絕經后女性內臟脂肪面積與體質量、BMI、皮下脂肪面積、總髖骨密度呈正相關（P＜0.05）；在2型糖尿病患者中，男性內臟脂肪面積與年齡、股骨頸骨密度無直線相關關系（P＞0.05），女性、絕經后女性內臟脂肪面積與年齡、腰椎骨密度、股骨頸骨密度無直線相關關系（P＞0.05），見表6。

表6 不同性別2型糖尿病患者內臟脂肪面積與年齡、體質量、BMI、皮下脂肪面積、骨密度相關關系Table 6 Correlation of visceral fat area with age，weight，BMI，subcutaneous fat area，and bone mineral density at lumbar spine，femoral neck and total hip in type 2 diabetic men，women and postmenopausal women

2.4 內臟脂肪面積與骨密度、骨折風險的偏相關分析

校正年齡、體質量后，在非糖尿病人群中，男性、女性及絕經后女性內臟脂肪面積與腰椎骨密度、股骨頸骨密度、總髖骨密度、FRAX1（主要部位）、FRAX1（髖部）無直線相關關系（P＞0.05），見表7。

表7 不同性別非糖尿病人群內臟脂肪面積與骨密度、骨折風險的偏相關分析（校正年齡、體質量后）Table 7 Partial correlation analysis of visceral fat area with bone mineral density and fracture risk in non-diabetic men，women，and postmenopausal women （after adjusting for age and weight）

校正年齡、體質量后，在2型糖尿病患者中，女性內臟脂肪面積與股骨頸骨密度、總髖骨密度呈負相關（P＜0.05），絕經后女性內臟脂肪面積與股骨頸骨密度呈負相關，與FRAX1（髖部）、FRAX2（髖部）呈正相關（P＜0.05）；在2型糖尿病患者中，男性內臟脂肪面積與腰椎骨密度、股骨頸骨密度、總髖骨密度、FRAX1（主要部位）、FRAX1（髖部）、FRAX2（主要部位）、FRAX2（髖部）無直線相關關系（P＞0.05），女性內臟脂肪面積與腰椎骨密度、FRAX1（主要部位）、FRAX1（髖部）、FRAX2（主要部位）、FRAX2（髖部）無直線相關關系（P＞0.05），絕經后女性內臟脂肪面積與腰椎骨密度、總髖骨密度、FRAX1（主要部位）、FRAX2（主要部位）無直線相關關系（P＞0.05），見表8。

表8 不同性別2型糖尿病患者內臟脂肪面積與骨密度、骨折風險的偏相關分析（校正年齡、體質量后）Table 8 Partial correlation analysis of visceral fat area with bone mineral density and osteoporotic fracture risk in type 2 diabetic men，women，and postmenopausal women （after adjusting for age and weight）

3 討論

有關2型糖尿病患者骨質疏松患病率的報道不一，2型糖尿病患者的骨密度可較正常人升高、降低或大致相同。2型糖尿病患者中心性肥胖者較多，主要表現為脂肪組織堆積在腹部，而腹部脂肪堆積導致2型糖尿病患者胰島素敏感性下降及胰島素抵抗［6］。目前腹部脂肪堆積受到越來越多人的關注，盡管既往一直認為肥胖是骨密度的保護因素［7］，但也有研究表明內臟脂肪可能是骨質疏松的危險因素，且肥胖可能對不同部位骨質疏松性骨折的影響不同［8］。本研究通過比較2型糖尿病患者與非糖尿病人群體質量、BMI、內臟脂肪面積、皮下脂肪面積、不同部位骨密度及骨質疏松性骨折情況，了解體質量、內臟脂肪面積、骨密度及骨質疏松性骨折風險等在兩者間的差異。進一步通過分析內臟脂肪面積與骨密度及骨質疏松性骨折的相關性，了解內臟脂肪面積對骨密度及骨質疏松性骨折的影響。

本研究結果顯示，2型糖尿病男性體質量、BMI高于非糖尿病女性，內臟脂肪面積、皮下脂肪面積大于非糖尿病男性；2型糖尿病女性體質量、BMI、皮下脂肪面積與非糖尿病女性比較無統計學差異，但內臟脂肪面積卻明顯大于非糖尿病女性。這與雷海燕等［9］研究結果一致，說明內臟脂肪堆積在2型糖尿病患者中普遍存在。分析本研究結果，推測在女性人群中內臟脂肪沉積可能導致糖代謝異常。

本研究結果顯示，2型糖尿病女性股骨頸骨密度、總髖骨密度低于非糖尿病女性；當校正年齡、體質量后，2型糖尿病女性總髖骨密度仍小于非糖尿病女性。既往有研究認為2型糖尿病患者骨密度較正常人降低［10］，本研究結果與其一致。但亦有研究認為2型糖尿病患者骨密度較正常人升高［11］。2型糖尿病患者骨密度患病率不一，表明2型糖尿病對骨密度的影響是多維度的，一方面，伴隨體質量的增長而產生的機械應力作用可能使2型糖尿病患者骨密度升高；另一方面，罹患2型糖尿病使機體對骨密度產生負性調節作用，通常是通過糖尿病的代謝異常所致，高血糖抑制骨間充質干細胞向成骨細胞分化，誘導各種蛋白質糖基化及晚期糖基化終末產物的合成，抑制成骨細胞增殖及分化，誘導成骨細胞凋亡，高血糖同時可抑制核因子κB受體活化因子配體（RANKL）表達，抑制破骨細胞形成與分化，導致糖尿病骨吸收受損。在2型糖尿病女性患者中，內臟脂肪面積及雌激素水平變化亦可能影響骨密度。

本研究結果顯示，2型糖尿病女性內臟脂肪面積明顯大于非糖尿病女性。相關性分析結果顯示，在校正年齡、體質量后，2型糖尿病女性內臟脂肪面積與股骨頸面積骨密度及總髖骨密度呈負相關，絕經后女性內臟脂肪面積與FRAX2（髖部）呈正相關，表明2型糖尿病絕經后女性內臟脂肪面積與未來10年髖部骨質疏松性骨折風險呈正相關。美國一項研究發現，在超重的青少年女性中，與同齡人相比，高內臟脂肪者骨密度較低［12］，因此其認為內臟脂肪為骨密度的危險因素，本研究結果與之相似，其可能的分子機制是內臟脂肪分泌大量的免疫及炎性因子觸發胰島素抵抗，參與脂代謝及糖代謝等多種代謝途經，同時內臟脂肪組織通過氧化應激抑制骨轉化標志物（BTMs）及降低骨礦含量（BMC）引起骨量減少［13-14］。有研究顯示內臟脂肪增多可導致脂聯素分泌減少，腫瘤壞死因子α（TNF-α）分泌增加。脂聯素可促進骨鈣素、Ⅰ型膠原蛋白及堿性磷酸酶的分泌，進而促進成骨細胞的增多［15］。TNF-α通過激活RANKL促進破骨細胞生成，促進骨吸收。這可能是2型糖尿病女性患者內臟脂肪負性調節骨密度的機制之一。脂肪組織中芳香化酶是雌激素的主要合成酶，雌激素是預防骨質疏松性骨折的主要供體，可使腎上腺產生的雄烯二酮轉化為雌酮，進而使雌激素水平增加［16］。研究發現，2型糖尿病患者內臟脂肪中芳香化酶的表達降低，可能影響了雌激素合成，從而導致骨密度下降，這可能是2型糖尿病女性患者內臟脂肪負性調節骨密度的又一機制。

有研究認為較大的腰圍和臀圍會使髖部骨折風險增加，且內臟脂肪增加亦會使髖部骨折風險增加［17］。本研究中，無論是否以糖尿病替換FRAX問卷中的類風濕關節炎，2型糖尿病絕經后女性患者內臟脂肪面積與未來10年髖部骨折風險均呈正相關，提示盡管常規FRAX可能低估2型糖尿病骨折風險，但其變化仍與骨折風險率平行。本研究結果顯示內臟脂肪面積影響2型糖尿病女性股骨頸骨密度、總髖骨密度，這為女性2型糖尿病患者防治骨質疏松及骨質疏松性骨折提供依據，對于內臟脂肪如何影響女性2型糖尿病患者骨密度的分子研究機制仍待進一步研究。

目前，測量內臟脂肪面積的方法主要有人體測量法、雙能X線法、超聲、腹部CT、磁共振和生物電阻抗法，其中，人體測量法和雙能X線法并不能準確測量內臟脂肪含量，而超聲則存在可重復性差的缺點，影像學檢測法（腹部CT和磁共振）是公認的定量內臟脂肪面積的金標準［18］，但因暴露于射線、檢測時間長、檢測費用高等缺陷致其應用受限，目前國內僅有少部分研究采用定量CT法檢測內臟脂肪面積。生物電阻抗法具有安全性高、成本低、操作簡單等優勢，受試者易接受且可長期多次監測［19］。目前多頻生物電阻抗法技術不僅克服了傳統生物電阻抗法不能定量局部脂肪的缺點，檢測結果與CT檢測值存在高度相關性（r=0.9）［20］，能夠準確、快速、便捷的測量內臟脂肪面積，適應范圍更廣泛。因此本研究采用生物電阻抗法技術測定研究對象內臟脂肪面積，其安全性高、成本低，研究對象接受程度高，方便收集數據。

綜上所述，2型糖尿病患者較非糖尿病人群有較高的體質量、BMI及內臟脂肪面積。2型糖尿病女性患者股骨頸骨密度及髖部骨密度較低，其未來10年髖部骨質疏松性骨折風險較高。2型糖尿病女性患者內臟脂肪面積與股骨頸骨密度及總髖骨密度呈負相關，且隨著內臟脂肪面積增加絕經后女性未來10年髖部骨質疏松性骨折風險亦增加。

作者貢獻：劉麗君負責研究的構思與設計、實施與可行性分析、統計、結果分析、質量控制，論文修改與審核，對論文整體負責；熊丹負責數據整理與統計，結果解釋，論文構思與撰寫；賀佩祥負責指導構思；彭韋霞、彭可、鐘雅琴、李菊香、徐雪輝、丁婷負責數據收集、數據錄入。

本文無利益沖突。