甲狀腺功能亢進合并顱內大動脈狹窄致青年急性腦梗死3例*

賈 瑞，趙中華，范雪麗，霍穎倩，李希芝△

(濱州醫學院附屬醫院：1.神經內科；2.腫瘤科，山東 濱州 256603)

甲狀腺功能亢進(甲亢)是由多種病因引起的甲狀腺激素分泌過多的一種自身免疫性疾病。過多的甲狀腺素可通過改變血管反應性對動脈壁造成損傷，甲亢患者多伴有心血管疾病。研究發現，青年腦卒中與甲亢癥關系密切[1]，其中缺血性腦卒中較多見。甲亢合并顱內大動脈狹窄引起的青年急性腦梗死在臨床上并不多見，尤其甲亢合并煙霧病(MMD)更少見，多以病例報道或系列報道形式出現[2]。NAKAMURA等[2]綜述了各年齡段MMD合并甲亢的病例，二者共存的僅有84例。本文報道了3例甲亢合并顱內大動脈狹窄引起的青年急性腦梗死病例(其中2例有MMD表現)，并結合國內外文獻探討了其臨床特點及發病機制。

1 臨床資料

患者1，女，25歲，因“左上肢麻木無力7 d，左下肢無力5 d”于2014年12月入本院。患者入院前7 d突發左上肢麻木無力，抬舉及持物不能，無其他伴隨癥狀，癥狀持續數分鐘后改善，反復多次，未完全恢復正常。5 d前出現左下肢麻木無力，站立行走不能，癥狀持續1 d后完全緩解，伴右側顳部頭痛。入院前1 d，患者再次出現左下肢無力，站立行走不能，伴言語不清。患者既往體健，平素易煩躁，未診治，無特殊家族史。入院查體：脈率122次/分，左側血壓136/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，右側血壓133/77 mm Hg，神志清楚，言語欠流利，雙眼向右側凝視，左側鼻唇溝淺，伸舌左偏，左上肢近端肌力2級，遠端肌力0級，左下肢肌力2級，左側Babinski征陽性，左側偏身痛覺減退。甲狀腺查體示Ⅰ度腫大，可聞及血管雜音。美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分11分。輔助檢查：血常規、血脂、血糖、同型半胱氨酸等血生化指標及凝血功能均未見明顯異常，甲狀腺功能檢查示:促甲狀腺激素(TSH)0.012 mIU/L，血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)36.59 pmol/L，血清游離甲狀腺素(FT4)100 pmol/L，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)466.7 IU/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)大于4 000 IU/mL。甲狀腺彩色多普勒超聲(彩超)示甲狀腺雙葉彌漫性增大，回聲不均勻，血流較豐富，考慮橋本氏甲狀腺炎，雙側頸部淋巴結增大。心電圖示竇性心動過速。頭顱CT示右側大腦半球多發片狀低密度灶。頭顱磁共振成像(MRI)示右側額葉、基底節、放射冠、頂葉急性腦梗死。經顱多普勒超聲(TCD)示右側大腦中動脈或右側頸內動脈末端狹窄或閉塞，考慮右側后交通開放可能，右側頸內動脈虹吸段狹窄，左側大腦前、中動脈狹窄可能。給予抗栓、改善循環、控制心室率、抗甲亢等治療。患者住院4 d后自動出院，出院時心室率有所下降，肢體無力無明顯好轉，后失訪。

患者2，女，25歲，因：“發熱5 d，左上肢麻木無力4 d”于2015年2月第1次入本院。患者入院5 d前出現發熱，伴咳嗽、咳痰(白色黏痰)、流涕、前額部疼痛。入院前4 d突發左上肢麻木無力，尚可持物，無其他伴隨癥狀；入院前1 d左上肢麻木加重。既往妊娠期高血壓病史2年，收縮壓最高160 mm Hg，血壓正常后未服藥，平素易煩躁，無特殊家族史。查體：體溫37.4 ℃，脈率116次/分，左側血壓158/82 mm Hg，右側血壓165/84 mm Hg，神志清楚，言語流利，左側鼻唇溝淺，伸舌左偏，左側肢體肌力4級，左上肢痛覺減退，左側共濟檢查欠穩準，左側巴氏征陽性，左側Pussep征陽性。甲狀腺查體示Ⅱ度腫大，可聞及血管雜音。NIHSS評分5分。輔助檢查：血常規、血生化、同型半胱氨酸及凝血功能等未見明顯異常，抗核抗體陽性(1∶1 000)，核均質型，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、免疫9項未見明顯異常。甲狀腺功能檢查示:TSH 0.006 mIU/L，FT3 46.16 pmol/L，FT4>100 pmol/L，TPO-Ab 170 IU/mL，TG-Ab 1 651 IU/mL。甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性增大，實質回聲不均勻，血流豐富，流速增高，符合甲亢表現。心電圖示竇性心動過速。頭顱CT示腦內多發性腦梗死灶。頭顱MRI(圖1A)示右側基底節區、放射冠區、右側半卵圓中心及右側額葉急性腦梗死。頭顱磁共振血管成像(MRA)(圖1B)示右側頸內動脈顱內段、右側大腦前動脈A1段、右側大腦中動脈顯影異常，考慮狹窄、閉塞，左側頸內動脈終端管腔局限性明顯狹窄。TCD示右側大腦中動脈、大腦前動脈及頸內動脈嚴重狹窄或閉塞，左側大腦中動脈近端、左側大腦前動脈或頸內動脈末端狹窄。雙側頸動脈、椎動脈、鎖骨下動脈彩超未見明顯異常。請風濕免疫科會診，不考慮結締組織病。請內分泌科會診，建議抗甲亢治療。給予控制心室率、抗感染、抗栓及抗甲亢等治療。患者住院7 d后出院，出院時心室率下降，NIHSS評分3分。

患者因“大小便失禁1 d”于2017年11月第2次入本院，復查甲狀腺功能示:TSH<0.005 mIU/L，FT3 46.43 pmol/L，FT4>100 pmol/L，TPO-Ab 180.70 IU/mL，TG-Ab 1 051 IU/mL。頭顱MRI(圖1C)示左側額葉急性腦梗死。頭顱MRA(圖1D)示右側大腦中動脈、大腦前動脈及頸內動脈未見顯影，考慮狹窄、閉塞，左側頸內動脈起始段粥樣斑塊，遠端管腔狹窄。經治療后患者腦梗死病情好轉，轉至內分泌科接受131碘及甲巰咪唑等治療后出院。患者因“右側肢體無力2 d”于2019年1月第3次入院，當時剖宮產術后6 d，因懷孕已停用抗甲亢藥物近1年。復查甲狀腺功能TSH<0.005 mIU/L，FT3 10.28 pmol/L，FT4 27.87 pmol/L，TPO-Ab 56.67 IU/mL，TG-Ab 146.40 IU/mL。頭顱CT示多發性腦梗死。頭顱MRI(圖1E)示左側額葉、左側頂葉急性腦梗死，雙側額葉、右側放射冠軟化灶。頭顱MRA(圖1F)示雙側頸內動脈及右側大腦前動脈、右側大腦中動脈未見顯影，考慮閉塞、MMD。數字減影血管造影(DSA)檢查示雙側頸內動脈閉塞，未見煙霧樣血管。給予抗甲亢等治療后出院，出院時患者肢體無力改善，能行走。患者11個月后為行血管重建手術至神經外科就診，因甲狀腺功能異常未能完成，目前仍繼續腦卒中預防及抗甲亢治療。

患者3，女，31歲，因“言語欠清伴左側肢體無力3 d，加重1 d”于2017年2月入本院。入院前3 d出現言語欠清，左側肢體無力，伴惡心嘔吐1次，嘔出胃內容物，伴飲水嗆咳，癥狀持續存在。入院前1 d，患者癥狀加重，不能言語、自行行走。既往有“右側偏身舞蹈癥”病史1年，發病前2 d有發熱史，無特殊家族史。入院查體：體溫37.7 ℃，脈率80次/分，呼吸16次/分，左側血壓132/80 mm Hg，右側血壓130/75 mm Hg，神志清楚，言語不能，飲水嗆咳，雙眼右側凝視，左側鼻唇溝淺，伸舌不合作，左上肢肌力0級，左下肢肌力3級，左側巴氏征陽性，感覺及共濟檢查不合作。甲狀腺查體示Ⅱ度腫大，可聞及血管雜音。NIHSS評分12分。輔助檢查：血常規、血生化、凝血功能未見明顯異常，抗核抗體陰性，免疫9項、ANCA未見明顯異常，甲狀腺功能檢查示：TSH<0.005 mIU/L，FT3 17.83 pmol/L，FT4 73.17 pmol/L，TPO-Ab 22.68 IU/mL，TG-Ab 281.40 IU/mL。心電圖示竇性心律。甲狀腺彩超示甲狀腺實質回聲不均勻，血流較豐富，流速增高。心臟彩超未見明顯異常。頭顱MRI(圖1G)示雙側額葉、右半卵圓中心急性腦梗死，左側額葉、左側半卵圓中心亞急性腦梗死，部分軟化灶。頭顱MRA(圖1H)示雙側頸內動脈，大腦前、中、后動脈改變，考慮頸內動脈閉塞并部分代償性改變、MMD。頸部MRA未見明顯異常。頸部血管彩超示右側椎動脈血流速增高，右側椎動脈走形變異。給予腦梗死治療及抗甲亢等治療10 d，患者因肢體癱瘓嚴重，后轉入康復科進一步進行康復治療。隨訪患者，3年來無腦卒中復發，無明顯后遺癥。

A.右側基底節區、放射冠區、右側半卵圓中心及右側額葉急性腦梗死；B.右側頸內動脈顱內段、右側大腦前動脈A1段、右側大腦中動脈顯影異常;C.左側額葉急性腦梗死;D.右側大腦中動脈、大腦前動脈及頸內動脈未見顯影;E.左側額葉、左側頂葉急性腦梗死;F.雙側頸內動脈閉塞;G.右半卵圓中心急性腦梗死;H.雙側頸內動脈，大腦前、中、后動脈改變。

2 討 論

甲亢與顱內大動脈狹窄及MMD之間關系已引起重視。MMD是指以頸內動脈末端及大腦中、大腦前動脈起始部動脈內膜緩慢增厚，管腔進行性狹窄、閉塞，顱底形成異常血管網為特征的少見腦血管病，最早于1963年在日本報道[3]。1991年，KUSHIMA等[4]首次報道甲亢合并MMD的病例。隨后有不少文獻研究了甲亢與顱內大血管狹窄的關系及發病機制[5-6]。甲亢可引起顱內血管狹窄或閉塞，以Willis環附近的頸內動脈末端及大腦中、大腦前動脈受累常見，伴隨有腦底異常血管網，有30%的患者表現為雙側頸內動脈末端血管重度狹窄或閉塞。血管檢查如頭顱MRA、CT血管造影或DSA可協助診斷。有些病例并未發現腦底煙霧樣血管，可能與處于MMD早期有關[7]。本文報道的患者2、3雙側頸內動脈末端閉塞，但并未發現煙霧樣血管，考慮處于MMD早期。

甲亢合并顱內大動脈狹窄/MMD常見于中青年女性，在亞洲人中多見，尤其東亞人，近年來在拉丁裔的患者中也有發現[8]。該疾病的臨床表現多為缺血性腦血管病，以腦梗死多見，短暫性腦缺血也可出現，腦出血少見，有些表現為舞蹈癥或頭痛頭暈、記憶力減退等非特異性癥狀[7]。大部分患者發病在甲狀腺毒血癥期。本文3例患者均為青年女性，臨床表現為急性腦梗死，其中患者1有短暫性腦缺血發作，患者3曾有偏身舞蹈癥病史。3例患者均為急性腦梗死后發現甲亢，且均處于甲狀腺毒血癥期。甲亢合并顱內大動脈狹窄/MMD引起急性缺血性腦血管病的機制尚不十分明確，目前認為可能與以下幾方面有關：(1)在甲狀腺毒血癥期，過高水平的甲狀腺激素可激活頸上神經節，引起交感神經興奮性增高，長時間會引起顱內血管狹窄，甚至逐漸進展至MMD。甲狀腺毒癥期會出現腦代謝增加，引起腦耗氧量增加，在血管狹窄基礎上出現灌注不足或血管痙攣[9]，血流動力學的改變可引起急性腦血管病的發生[10]。(2)免疫因素起著重要作用。甲亢是一種自身免疫性疾病，TSH受體是自身免疫反應的主要靶目標。甲亢患者T淋巴細胞功能失調，輔助性T淋巴細胞異常活化刺激，引起腦血管內皮細胞異常增生及血管功能失調，導致免疫相關的血管炎發生。有報道顯示，甲亢合并MMD患者病情進展過程中影像學有血管炎表現，且應用糖皮質激素和甲氨蝶呤聯合治療后，該類患者神經系統癥狀好轉，腦血管血流有所改善[11]。甲狀腺自身免疫性抗體包括TPO-Ab，其與血管狹窄程度有關。血管狹窄程度隨著TPO-Ab、TG-Ab水平升高而加重[12]，尤其是TPO-Ab水平的升高與顱內血管狹窄關系密切，可能機制為免疫反應引起內皮細胞功能障礙，而內皮細胞功能異常會引起血管動脈粥樣硬化[13]。(3)遺傳因素也可能參與其中。目前有研究發現，甲亢與MMD均有明顯的遺傳傾向。有研究報道，一家系中母親、女兒均患有甲亢合并MMD，并出現急性腦血管病表現[14]。(4)有些病例報道中發現了高凝狀態的存在，考慮可能為另一機制[15]。

甲亢合并顱內大動脈狹窄/MMD的治療關鍵是抗甲亢治療，甲狀腺功能控制不佳可能會導致疾病快速進展或缺血性腦血管病頻發[16]。對于甲亢控制不佳的患者，手術治療MMD的風險更高[8]。本文的第2例患者因未正規治療甲亢，甲狀腺功能長期處于異常狀態。因此，患者短期內多次反復發作急性腦梗死，并且大血管狹窄逐漸加重，從一側頸內動脈狹窄發展到雙側頸內動脈閉塞，進展為MMD。擬手術治療MMD，因甲狀腺功能控制不佳未完成。

綜上所述，對于青年急性腦梗死患者，應將甲狀腺功能檢查設置為必查項目，包含甲狀腺自身免疫性抗體指標檢測，同時進行顱內大動脈血管評估，以盡早查明病因，進行針對性治療，從而改善患者預后。