糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與腦小血管病相關性研究

陳 明，特吾爾巴提·蘇爾旦尼亞，孫文珂，哈拉木江·賽力克，童書杰，孔祥鋒，裴 靜

(新疆醫科大學第五附屬醫院神經內科，新疆 烏魯木齊 830000)

腦血管病占據我國死因疾病譜的首位[1]，其高發病率、高病殘率、高病死率的特點對全球的公共衛生問題造成了嚴重影響[2]。腦小血管病(CSVD)是臨床常見的腦部血管疾病，廣義上指由于各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征[3]。CSVD的臨床表現復雜，診斷比較困難，臨床表現主要為腦卒中、認知功能障礙、情感障礙等[3]。近年來隨著神經影像學的快速發展，CSVD的臨床診斷得到了顯著提升，影像學主要表現為腔隙性腦梗死(LI)、腦白質疏松(WML)、血管周圍間隙擴大(EPVS)及腦微出血(CMB)等[4-6]。盡管目前CSVD已被廣泛認知，但其發病機制和危險因素仍不完全明確。有研究顯示，糖化血紅蛋白(HbA1c)和同型半胱氨酸(Hcy)與CSVD之間可能存在一定關系[7-9]。Hcy和HbA1c水平升高所引發的氧化應激導致了內皮功能障礙，而內皮功能障礙進一步使正常血腦屏障遭到破壞，最終導致CSVD[10]。CSVD病變類型不同，其發病的危險因素也存在差異，因此近年來CSVD總負荷評分受到了越來越多的關注。CSVD總負荷評分是在影像學上對CSVD導致的整體腦功能損害進行的總負荷評估，反映了CSVD的嚴重程度。本研究探討了HbA1c、Hcy與CSVD及CSVD總負荷評分的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年12月本院神經內科住院的CSVD患者150例作為觀察組，同時選取腦部核磁未見明顯異常且排除有相關神經系統疾患的非腦血管病患者150例作為對照組。納入標準：(1)年齡50～85歲；(2)符合《2015中國腦小血管病診治共識》診斷標準。排除標準：(1)TOAST分型標準中除小動脈閉塞型外其他明確病因的腦卒中型；(2)有遺傳性及免疫性CSVD及其他各種相關腦白質病變；(3)存在嚴重身心及軀體疾病。觀察組中，男81例，女69例；年齡50～85歲，平均(65.83±8.51)歲。對照組中，男77例，女73例；年齡50～85歲，平均(64.41±7.42)歲。同時，將觀察組根據磁共振成像表現進一步分為腦室旁WML亞組(150例)、深部WML亞組(141例)、LI亞組(147例)、EPVS亞組(99例)、CMB亞組(23例)、急性LI亞組(23例)。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2方法 收集所有患者詳細信息，包括年齡、性別、腦卒中病史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史等。清晨空腹采集靜脈血檢測HbAlc、Hcy、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、胱抑素C(CysC)水平。頭顱磁共振成像由神經內科有經驗的主治醫生及以上醫生嚴格按照《中國腦小血管病診治共識》影像學特點進行閱片，并按Huijts所提出的評分方法[11]對其進行評分，包括WML、無癥狀性LI、CMB和EPVS，每一項1分，最少0分，最多4分。

2 結 果

2.12組一般資料比較 2組年齡、性別、飲酒史比較，差異有統計學意義(P>0.05)；而腦卒中病史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.22組血液生化指標比較 2組HbAlc、Hcy、LDL-C、FBG、BUN、CysC水平比較，差異有統計學意義(P>0.05)；而TC、TG、UA、CR水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組血液生化指標比較

2.3各亞組與對照組HbA1c、Hcy水平比較 各亞組HbA1c、Hcy水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 各亞組與對照組HbA1c、Hcy水平比較

2.4CSVD的危險因素分析 logistic回歸分析顯示，高血壓病史、HbA1c、Hcy是CSVD的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 CSVD的危險因素分析

2.5年齡、高血壓病史及HbA1c、Hcy水平與CSVD總負荷評分相關性分析 年齡、高血壓病史分別與CSVD總負荷評分呈明顯正相關(P<0.01)，而HbA1c、Hcy水平與CSVD總負荷評分無明顯相關性。將HbA1c>6%記1分，Hcy>15 μmol/L記1分，年齡大于68歲記1分，有高血壓病史記1分，4項因素合計分值與CSVD總負荷評分呈正相關(P<0.001)。見表5。

表5 年齡、高血壓病史及HbA1c、Hcy水平與CSVD總負荷評分相關性分析

3 討 論

傳統的腦血管病危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、嗜酒等。目前公認的CSVD危險因素是高血壓、年齡和Hcy，而性別、糖尿病、血脂及動脈硬化等其他因素尚存在一定程度爭議，本研究結果顯示，高血壓病史、Hcy、HbA1c是CSVD的危險因素。

Hcy是一種含巰基氨基酸，是蛋氨酸在人體內代謝的中間產物。高Hcy血癥可以通過氧化應激反應、增加血液的凝固性、血管內皮祖細胞功能障礙等機制誘發血管的炎性反應，參與動脈粥樣斑塊的形成，從而導致血管內皮細胞結構和功能的損傷[12]。這可能是導致CSVD的機制之一。美國腦卒中協會于2011年指出，高Hcy可使動脈粥樣硬化性血管疾病的患病風險明顯增加約3倍[13]。既往多項研究顯示，高Hcy是CSVD的獨立危險因素。有研究證實，Hcy水平在腦白質病變中最高，并且對WML的危險性可能要大于LI，其水平越高，WML的程度越嚴重[14]。國外近期一項研究提示，血清Hcy水平以劑量依賴的方式與CSVD的發展相關[15]。Hcy作為CSVD發生發展的危險因素，受到越來越多的重視。本研究結果顯示，觀察組Hcy水平顯著高于對照組，提示高Hcy水平與CSVD密切相關。血漿Hcy水平升高可明顯增加發生CSVD的風險，由此可見高Hcy水平是CSVD的一個可能危險因素。

HbA1c反映體內血糖水平，與血糖濃度成正比，在體內由血紅蛋白與血糖結合而成[16]。國外有研究表明，三分之一的急性腦卒中患者伴有糖尿病，其預后更差[17]。中國急性腦卒中患者尤其是動脈粥樣硬化血栓性梗塞患者血糖調節異常發生率較高，可高達68.7%[18]。血糖水平升高可促進動脈粥樣硬化和斑塊的形成及動脈內皮細胞受損，從而導致血栓形成，最終引發腦血管病變、多種代謝紊亂、神經生化改變[19]。HbA1c與FBG相比，減少了應激性高血糖引起的誤診概率，能更加準確地反映血糖情況。多項研究表明，急性腦梗死患者HbA1c水平明顯升高，且與美國國立衛生研究院卒中量表評分呈正相關[20-21]。而HbA1c與CSVD之間的關系仍無定論。多項研究顯示，HbA1c水平與CMB密切相關，是CMB的獨立危險因素[21-22]。有研究指出，HbA1c水平可能與WML密切相關[23-24]。也有研究認為，HbA1c水平與WML無獨立相關性[25]。本研究結果顯示，觀察組及各亞組HbA1c水平顯著高于對照組，提示高HbA1c水平與CSVD密切相關。由此可見，HbA1c可能是CSVD的一個危險因素，其水平升高可明顯增加發生CSVD的風險。

CSVD總負荷評分是CSVD在影像學上的一個綜合測量指標，其能更加準確地反映CSVD的全部腦損傷情況。目前，CSVD總負荷評分多用于評估預后。有許多研究指出，腦卒中危險因素與CSVD總負荷評分密切相關[26-28]。本研究結果顯示，年齡、高血壓病史分別與CSVD總負荷評分成正相關，Hcy、HbA1c水平與CSVD總負荷評分無明顯相關性，4項因素合計分值與CSVD總負荷評分呈正相關，進一步提示CSVD是多因素共同影響的結果。

綜上所述，Hcy、HbA1c水平及高血壓病史、年齡是CSVD的獨立危險因素，其中高血壓病史與CSVD嚴重程度密切相關，Hcy、HbA1c水平與CSVD總負荷評分無獨立相關性。CSVD的不同病變類型可能存在不同的危險因素，CSVD總負荷評分也可能是多種危險因素共同影響的結果。