泄?jié)犰铕龇铰?lián)合非布司他治療濕濁瘀阻型痛風(fēng)性腎病的臨床研究*

吳紫紅，殷 貝，宋恩峰

(1.重慶北部寬仁醫(yī)院腫瘤科，重慶 401120;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000;3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科，湖北 武漢 430060)

痛風(fēng)性腎病又叫“痛風(fēng)腎”，是痛風(fēng)常見并發(fā)癥，相關(guān)研究中通常認為其誘因為體內(nèi)嘌呤代謝系統(tǒng)失衡，引發(fā)尿酸在血液中堆積，導(dǎo)致血尿酸水平升高，尿酸鹽沉積在腎臟組織，最終引起腎臟損害。痛風(fēng)性腎病患者早期可能出現(xiàn)腰痛、血尿、蛋白尿等，若治療不及時，病情控制不佳，可持續(xù)進展至晚期表現(xiàn)為腎衰竭[1]。近年來，我國經(jīng)濟發(fā)展迅速，人們對海鮮、動物內(nèi)臟等富含嘌呤的高蛋白營養(yǎng)食物的攝入量顯著增加，導(dǎo)致痛風(fēng)性腎病的發(fā)生率逐年上升[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平輕度升高即可誘導(dǎo)正常大鼠出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙,引起腎血管阻力升高，從而導(dǎo)致腎臟實質(zhì)損害[3]。該病治療關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)，及時治療，積極改善腎功能，延緩腎衰竭進展。西醫(yī)的治療原則主要是控制血尿酸水平，但在降低血尿酸水平的同時，常存在一定的不良反應(yīng)，如別嘌呤醇常誘發(fā)過敏性皮疹，甚至?xí)鹬旅赃^敏反應(yīng)等[4]。中醫(yī)藥作為治療痛風(fēng)性腎病的一種傳統(tǒng)治療手段，具有癥狀改善明顯、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)較少、可提高患者生活質(zhì)量等優(yōu)勢。本研究采用泄?jié)犰铕龇铰?lián)合非布司他治療濕濁瘀阻型痛風(fēng)性腎病，并取得了顯著的臨床療效。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2020年4月至2021年4月武漢大學(xué)人民醫(yī)院80例痛風(fēng)性腎病患者，采用隨機均分原則分為治療組和對照組，各40例。治療組中，男28例，女12例；年齡27～75歲，平均(47.58±12.06)歲；病程3個月至8年，平均(3.46±0.67)年。對照組中，男27例，女13例；年齡30～73歲，平均(47.48±11.66)歲；病程2個月至10年，平均(3.44±0.83)年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),患者知情并簽署知情同意書。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照由美國風(fēng)濕病協(xié)會于1997年制定的痛風(fēng)性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)有原發(fā)性高尿酸血癥病史：其中男性尿酸水平大于417 μmol/L,女性尿酸水平大于357 μmol/L，同時排除其他原因所致的繼發(fā)性高尿酸血癥；(2)至少具有下列腎臟損害之一：①尿檢異常，出現(xiàn)蛋白尿、血尿等；②腎功能受損，血清肌酐、尿素氮及腎小球濾過率(eGFR)等指標(biāo)異常；③部分患者以泌尿系結(jié)石為腎臟受損的主要癥狀。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會《尿酸性腎病的診斷、辯證分型及療效評定(試行方案)》[6]制定的濕濁瘀阻型痛風(fēng)性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：腰脊酸痛隱隱，關(guān)節(jié)紅腫灼痛，拒按，肢體困重，屈伸不利，顏面或下肢水腫。次癥：關(guān)節(jié)痛風(fēng)石形成或關(guān)節(jié)變形，面色晦暗，頭重昏蒙，口中黏膩或口苦，厭食，小便黃赤,大便黏滯或秘結(jié)。

1.1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述濕濁瘀阻型痛風(fēng)性腎病中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～75歲,性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡小于18歲或大于75歲；(2)由其他病因誘導(dǎo)的繼發(fā)性痛風(fēng)性腎病，如其他類型腎臟病、血液病、腫瘤放化療或利尿劑(噻嗪類)等所致；(3)合并有心腦血管等其他重大內(nèi)科疾病；(4)對本研究所用藥物過敏；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)有精神障礙或依從性差。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者進食清淡飲食，禁高嘌呤類食物，適當(dāng)多飲水等，必要時給予碳酸氫鈉口服堿化尿液。對照組予以非布司他口服(江蘇省萬邦生化制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H20130058)，每次40 mg，每天1次。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用泄?jié)犰铕龇街委煟節(jié)犰铕龇浇M成：土茯苓30 g，川芎30 g，萆薢15 g，當(dāng)歸15 g，川牛膝30 g。用法用量:水煎煮，大火煎開，文火再煎30 min，取汁450 mL，每天1付，分2次服用。2組治療4周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。以上中藥均由武漢大學(xué)人民醫(yī)院中藥房提供。

1.2.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6](1)臨床控制：臨床癥狀、體征消失；尿酸降至正常水平，肌酐、尿素氮恢復(fù)或處于正常水平；24 h蛋白尿定量(24hUTP)為正常或蛋白尿(-)。(2)顯效：臨床癥狀、體征明顯改善；尿酸水平下降明顯，較治療前下降大于20%，肌酐、尿素氮水平下降大于50%或恢復(fù)至正常水平；24hUTP水平下降大于40%或蛋白尿減少2個(+)。(3)有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)；尿酸水平較治療前下降10%～20%，肌酐、尿素氮水平較治療前下降20%～50%；24hUTP水平下降小于40%或蛋白尿減少1個(+)。(4)無效：臨床癥狀、體征改善不明顯或無改善；尿酸水平變化不明顯，肌酐、尿素氮水平下降小于20%，而嚴重者會升高，出現(xiàn)病情惡化傾向；尿檢蛋白尿略有緩解，甚至可見蛋白尿水平不降反升，提示疾病加重。

1.2.3觀察指標(biāo) (1)臨床療效：觀察患者治療后主要及次要癥狀、體征變化情況，計算治療后總有效率，總有效率=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)腎臟相關(guān)指標(biāo)：于治療前后監(jiān)測血清尿酸、肌酐、尿素氮、β2微球蛋白(β2-MG)、α1微球蛋白(α1-MG)及eGFR、24hUTP等指標(biāo)變化情況，同時監(jiān)測尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)及中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)等指標(biāo)，觀察早期腎損傷情況。(3)不良反應(yīng)：觀察治療過程中有無消化道癥狀、肝功能損害、過敏等。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.22組血清尿酸、肌酐、尿素氮及eGFR水平比較 治療后，2組血清尿酸、肌酐、尿素氮及eGFR水平優(yōu)于治療前比較，且治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血清尿酸、肌酐、尿素氮及eGFR水平比較

2.32組血清β2-MG、α1-MG及24hUTP水平比較 治療后，2組血清β2-MG、α1-MG及24hUTP水平優(yōu)于治療前，且治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清β2-MG、α1-MG及24hUTP水平比較

2.42組尿NAG、RBP、NGAL水平比較 治療后，2組尿NAG、RBP、NGAL水平優(yōu)于治療前，且治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組尿NAG、RBP、NGAL水平比較

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組中，腹瀉1例，惡心嘔吐2例，經(jīng)護胃、止嘔等對癥處理后癥狀消失；對照組中，惡心1例，便秘1例，谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高2例，予以護胃、通便、護肝等對癥處理后恢復(fù)至正常。2組在治療期間均未出現(xiàn)藥物過敏現(xiàn)象，無藥疹出現(xiàn)。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著人們生活及飲食習(xí)慣的改變，高蛋白及嘌呤類食物攝入明顯增多，導(dǎo)致高尿酸血癥發(fā)生率日益上升，成為我國第二大代謝性疾病，其主要特征是尿酸生成過度或排泄減少導(dǎo)致血尿酸水平增高，進一步發(fā)展引起腎臟損害，并發(fā)痛風(fēng)性腎病[7]。一項動物實驗研究顯示，給痛風(fēng)性腎病模型小鼠胃注腺嘌呤和OXO混合物可抑制尿酸酶活性，導(dǎo)致血尿酸水平升高，誘發(fā)痛風(fēng)性腎病[8]。ZHANG等[9]研究發(fā)現(xiàn)，尿酸單鈉的結(jié)晶沉積物激活nod樣受體蛋白3炎癥小體信號通路可啟動炎性反應(yīng)，引起腎臟損傷。目前，痛風(fēng)性腎病的西醫(yī)治療手段主要是降低血尿酸水平，減輕腎臟損傷。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，使用降尿酸藥物存在較多不良反應(yīng)，如別嘌醇可能導(dǎo)致嚴重過敏反應(yīng)[4]。

血清尿素氮來源于人體蛋白質(zhì)分解代謝，通過腎臟排泄，可反應(yīng)腎臟功能情況；血清肌酐在一定程度上可反應(yīng)腎實質(zhì)損傷情況；eGFR常作為評估腎功能分期的重要指標(biāo)。痛風(fēng)性疾病患者出現(xiàn)早期腎損傷時，血清尿酸、肌酐、尿素氮水平變化不明顯，可通過檢測血清β2-MG、α1-MG及24hUTP水平進行預(yù)估[10]。其中，24hUTP有助于診斷及預(yù)估腎臟病變,具有重要意義；β2-MG水平主要反應(yīng)腎小球濾過功能受損；α1-MG水平可較早反映腎小管損傷狀況。尿NAG、NGAL、RBP在早期腎小管損傷后比較敏感，其水平在血肌酐水平升高之前的12～72 h內(nèi)即可顯著升高，因此檢測尿NAG、NGAL、RBP水平可在一定程度上反映早期腎小管的損傷程度[11]。

痛風(fēng)性腎病歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“歷節(jié)風(fēng)”等范疇。朱丹溪《格致余論》提出“瘀濁凝澀”是該病的基本病機。近年來中醫(yī)藥在治療痛風(fēng)性腎病方面有了新進展，臨床收效良好。如非布司他聯(lián)合七葉皂苷治療可明顯緩解痛風(fēng)患者疼痛，降低血清尿酸水平，減輕水腫，提高臨床療效[12]。符靜泉等[13]研究發(fā)現(xiàn)，貓須草水提物對尿酸代謝可能具有雙重調(diào)節(jié)作用，即上調(diào)OAT1蛋白表達促進尿酸排泄、下調(diào)URAT1蛋白表達抑制尿酸重吸收，從而減輕尿酸對腎臟的損傷。本研究中，泄?jié)犰铕龇接赏淋蜍摺⒋ㄜ骸⑤伤Z、當(dāng)歸、川牛膝5味藥組成。土茯苓利濕泄?jié)帷⑼ɡP(guān)節(jié)，川芎活血化瘀、行氣止痛，二者共為君藥，為全方主攻的方向，使?jié)駶崛ァ鲅］伤Z為臣，增強土茯苓祛濕利關(guān)節(jié)之功。當(dāng)歸為佐，既佐助川芎活血止痛，又佐制其化瘀太過耗傷血液。川牛膝為使，引火下行，使?jié)駶釓男”闳ィ溥€能補肝腎強骨骼，緩解腰膝疼痛癥狀。全方以攻邪為主、兼顧扶正，驅(qū)邪不傷正、扶正不戀邪，共奏泄?jié)駶犰铕鲅ΑＱ芯勘砻鳎淋蜍咧新湫聥D苷成分發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛、降尿酸、利尿等多種藥理作用，可在一定程度上降低腎臟前負荷，保護腎功能[14]。LI等[15]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪具有廣泛的抗血小板活性、增加腎臟灌注量的作用，其可能與抑制蛋白激酶B信號通路有一定的關(guān)系。萆薢及川牛膝主要化學(xué)成分為皂苷類，具有抗炎、護腎、調(diào)脂、抑制脂質(zhì)過氧化、抗凝等多種作用[16-17]。當(dāng)歸具有抗炎、調(diào)節(jié)血液黏稠度、抗血栓形成等作用，能降低炎癥細胞中組織胺、5-羥色胺、前列腺素E2等水平，從而減輕腎臟血管炎性反應(yīng)，保護腎小管[18]。

綜上所述，泄?jié)犰铕龇铰?lián)合非布司他治療濕濁瘀阻型痛風(fēng)性腎病療效顯著，能明顯改善患者血肌酐、尿素氮等腎臟相關(guān)指標(biāo)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，用藥安全性較好。本研究存在樣本量小、隨訪時間短、用藥單一等問題，尚需進一步擴大研究，以探討中西醫(yī)結(jié)合治療痛風(fēng)性腎病的臨床價值。