多種方案治療寒熱錯雜型潰瘍性結腸炎的網狀meta 分析

劉深梵 宮宇澄 寇夢佳 王志斌

1.北京中醫藥大學第二臨床醫學院，北京 100078；2.北京中醫藥大學東方醫院脾胃肝膽科，北京 100078

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不明確的以結直腸黏膜連續性、彌漫性炎癥改變為特點的慢性非特異性腸道疾病，中醫稱之為“久痢”“休息痢”，其病變主要限于大腸黏膜和黏膜下層。臨床表現為腹瀉、黏液膿血便、腹痛，病情輕重不等，多呈反復發作的慢性病程。目前UC 的臨床治療包括中醫、西醫、中西醫結合等多種模式[1-2]。近年臨床試驗或meta 分析表明，與單用西醫治療比較，中西醫結合或中醫治療能提高臨床效果，降低復發率[3-8]。本研究以寒熱錯雜型UC 為例，采用貝葉斯網狀meta 分析方法，同時對多種治療方案進行比較，分析效果差異，以期為臨床治療UC 選出最合適方案提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略與方法

計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、PubMed、Web of Science 及Embase，搜集關于寒熱錯雜型潰瘍性結腸炎的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，檢索時限均從建庫至2022 年1 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括Medicine，Chinese Traditional；Drugs，Chinese Herbal；ulcerative colitis；Randomized Controlled Trial。中文檢索詞包括潰瘍性結腸炎、中醫、中藥、隨機、隨機對照。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①研究對象為明確診斷為寒熱錯雜型UC 的患者，其種族、國籍、年齡、病程、病變范圍不限；①干預措施至少有1 組包含中醫治療，治療方式及內容不限；③結局指標為臨床總有效率；④研究類型為RCT；⑤中英文文獻。排除標準：①數據有缺失或不能用于統計分析；②重復發表。

1.3 文獻篩選及數據提取

由兩名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，咨詢第三方協助判斷。資料提取內容主要包括納入研究的基本信息、研究對象的基線特征、干預措施、偏倚風險評價的關鍵要素、臨床總有效率。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由兩名評價員根據Cochrane 干預措施系統評價手冊，采用背對背的方式評價文獻偏倚風險，最后交叉核對結果。評價條目包括隨機序列產生、分配隱藏、實施者和參與者盲法、結局評估盲法、結局數據完整性、選擇性報告和其他偏倚，共7 個條目。

1.5 統計學方法

采用Stata 15.0 軟件和R 3.6.1 軟件進行網狀meta 分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI，若95%CI 下限＞1 表示方案所在列療效優于所在行，若95%CI 上限＜1 表示方案所在行優于所在列。使用Stata 15.0 軟件繪制網狀關系圖。通過R 3.6.1 軟件的gemtc 軟件包使用貝葉斯框架進行網狀meta 分析。當存在閉合環時，直接比較與間接比較的一致性通過節點分裂值判斷，當P＜0.05 時認為存在明顯的不一致性。當不存在閉合環時，無需進行一致性評價。采用排序概率評價各方案的療效優劣。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

本研究共檢索6 001 篇文獻，最終納入33 個RCT[9-41]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

本研究納入文獻共涉及2 263 例患者，包括8 種干預方案[A 方案（中藥口服）、B 方案（中藥口服+中藥灌腸）、C 方案（中藥口服+西藥口服）、D 方案（中藥口服+西藥口服+中藥灌腸）、a 方案（西藥口服）、b 方案（西藥口服+西藥灌腸）、d 方案（西藥口服+中藥灌腸）、e 方案（中藥灌腸）]，提取的結局指標均為臨床總有效率。所納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚分析評價

表1 納入研究的基本特征

續表1 納入研究的基本特征

2.3 收斂性評估與一致性檢驗

本研究納入33 個RCT[9-41]的臨床總有效率網絡關系圖見圖3。網狀meta 分析的PSRF 值接近于1，經100 000 次迭代計算后趨向于1 并達到穩定，提示收斂性良好。閉合環的節點分析結果顯示，直接比較與間接比較的結果比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖3。

圖3 8 種方案的網絡關系

2.4 8 種方案的臨床總有效率的網狀meta 分析

8 種方案兩兩比較，C 方案臨床總有效率高于A 方案，A、B、C、D 方案臨床總有效率均高于a 方案，B 方案總有效率高于b、d、e 方案，差異有統計學意義（P＜0.05）。各方案的排序概率由大到小排序為：B 方案＞C 方案＞D 方案＞d 方案＞A 方案＞b 方案＞a 方案＞e方案。見圖4～5。

圖4 8 種方案治療寒熱錯雜型潰瘍性結腸炎聯賽圖

3 討論

UC 作為炎癥性腸病的一種，根據臨床癥狀可歸屬于中醫“痢疾”“泄瀉”的范疇。目前，現代醫學認為UC 發病主要與遺傳、環境、免疫和腸黏膜屏障損傷等因素有關。中醫則認為脾胃虛弱，濕熱蘊腸為其主要病機。治療方面，西醫治療采取藥物和手術治療為主，中醫治療方法多樣，通過口服藥物、灌腸、針灸都取得了一定的效果，同時，臨床上還采用中西醫結合的方法治療UC，可以取長補短，發揮中西醫各自的優勢。

本研究通過網狀meta 分析的方式對多種模式治療寒熱錯雜型UC 的臨床總有效率進行評價，并對8 種方案進行效果排序，結果顯示：就口服藥物而言，C 方案優于A 方案和a 方案；就口服+灌腸而言，B 方案優于b、d 方案，提示中醫藥及中西醫結合方案在臨床效果上均優于西醫，其中中藥口服聯合中藥灌腸可能是所有方案中的最佳方案。中醫藥治療UC 的復方及有效成分種類繁多，具有多靶點整體調節的特色，可通過調節免疫[42-45]、抗炎[8,46-47]、抗氧化[48-50]、修復腸黏膜屏障[51-52]、調控腸道菌群[53-54]等多種機制治療UC，明顯改善臨床癥狀，且其副作用小、效果穩定[55-57]。中藥口服聯合中藥灌腸方案結合了中醫口服及外治兩種方式，較大限度地發揮了中醫藥治療UC 的優勢，且避開了西醫治療UC 可能產生的相關不良反應，有潛力成為治療UC 的最佳方案。

圖5 8 種方案治療寒熱錯雜型潰瘍性結腸炎臨床總有效率的排序概率圖

本研究結果顯示，中西醫結合與中醫方案的效果比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。僅在選用口服藥物上有所區別，提示臨床在面對難治性、易復發性尤其是活動期的UC 患者需注意過多的疊加用藥并無明顯正向效果。

本研究存在一定的局限性：①雖未限制區域，但可能存在一定偏倚；②本研究未對患者病程、病位、病情嚴重程度等主要混雜因素進行分析，這些因素也可能對結果產生一定的偏倚；③由于納入文獻的數目及質量有限，需要開展更多高質量研究予以驗證這些結論。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。