血尿素氮、D-二聚體聯(lián)合膽固醇測定對重度子癇前期的輔助診斷價(jià)值

劉倩，梁嬋玉，朱燕莉，黃曉燕，孫波，3，趙衛(wèi)華

1.深圳市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518035；2.河池市人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣西 河池 547000；3.暨南大學(xué)附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，廣東 深圳 518035

子癇前期是妊娠特有疾病，其特征是新發(fā)高血壓和器官功能障礙或新陳代謝異常[1]，嚴(yán)重威脅母兒健康和安全。相關(guān)學(xué)者們一直致力于探索并闡明子癇前期的發(fā)病機(jī)制，旨在發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的預(yù)測和預(yù)防手段，但由于子癇前期具有多因素、多機(jī)制、多通路發(fā)病的性質(zhì)，迄今為止，仍缺乏治療的可靠手段。如何運(yùn)用在臨床實(shí)踐中可輕易獲得的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對子癇前期進(jìn)行預(yù)測及病情嚴(yán)重程度評估仍有待研究。本研究通過分析廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院分娩的子癇前期患者的資料，探討血尿素氮、D-二聚體聯(lián)合膽固醇測定對評估子癇前期病情嚴(yán)重程度的輔助診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2020年9月在廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院住院分娩的393例孕婦為研究對象，根據(jù)中國妊娠期高血壓疾病診治指南(2020版)[2]子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)分為子癇前期組185例和重度子癇前期組208例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單胎妊娠；(2)診斷明確、臨床資料完整且隨訪可靠者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤15歲；(2)慢性高血壓合并妊娠；(3)慢性腎炎合并妊娠；(4)妊娠合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病；(5)產(chǎn)后失訪、臨床資料不完整者。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》要求并獲得河池市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 查閱病歷，收集孕婦年齡、民族、孕產(chǎn)次、入院時(shí)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、終止妊娠孕周等資料。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)收集 收集兩組孕婦入院當(dāng)天(藥物治療前)外周靜脈血的實(shí)驗(yàn)室檢測(血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及血脂檢測)參數(shù)，主要包括白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(HGB)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(CREA)、尿酸(UA)、估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)、乳酸脫氫酶(LDH)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、甘油三酯(TG)、膽固醇(CHOL)、血鈣(Ca)等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件及易侕軟件2.2版(www.empowerstats.com)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸及受試者工作特征曲線(ROC)分析相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的診斷價(jià)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦的一般臨床資料比較 兩組孕婦的民族、孕產(chǎn)次、入院時(shí)BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；重度子癇前期組孕婦的平均年齡、終止妊娠孕周小于子癇前期組，收縮壓、舒張壓高于子癇前期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的一般臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組孕婦的一般臨床資料比較[±s，例(%)]

注：1 mmHg=0.133 kPa。

項(xiàng)目年齡(歲)民族漢族壯族其他孕次1 2≥3產(chǎn)次初產(chǎn)經(jīng)產(chǎn)血壓(mmHg)收縮壓舒張壓入院時(shí)BMI(kg/m2)終止妊娠孕周(周)子癇前期組(n=185)34.13±6.04 45(24.32)110(59.46)30(16.22)33(17.84)35(18.92)117(63.24)58(31.35)127(68.65)146.22±5.97 95.14±4.42 29.04±3.84 36.23±3.26重度子癇前期組(n=208)31.08±6.19 62(29.81)106(50.96)40(19.23)45(21.63)49(23.56)114(54.81)73(35.10)135(64.90)169.00±14.92 105.28±10.47 29.32±4.30 34.83±3.72 t/χ2值4.928 2.867 2.882 0.618-19.427-12.235-0.678 3.944 P值0.001 0.238 0.237 0.432 0.001 0.001 0.498 0.001

2.2 兩組孕婦的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組孕婦的外周靜脈血HGB、ALP、FIB、APTT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，重度子癇前期組孕婦的PLT、TP、ALB、eGFR、Ca低于子癇前期組，而WBC、ALT、AST、BUN、CREA、UA、LDH、D-D、TG、CHOL高于子癇前期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 重度子癇前期影響因素的Logistic回歸分析 以是否重度子癇前期為結(jié)局變量，表2中兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為暴露變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，外周血BUN、D-D及CHOL是重度子癇前期的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見表3。

表2 兩組孕婦的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[±s，M(Q1，Q3)]

表2 兩組孕婦的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[±s，M(Q1，Q3)]

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)WBC(×109/L)HGB(g/L)PLT(×109/L)TP(g/L)ALB(g/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)BUN(mmol/L)CREA(μmol/L)eGFR[mL/(min·1.73m2)]Ca(mmol/L)LDH(U/L)UA(μmol/L)FIB(g/L)D-D(μg/mL)APTT(s)TG(mmol/L)CHOL(mmol/L)子癇前期(n=185)10.35(8.15，11.92)103.13±17.81 220.68(175.00，260.00)59.44±6.08 33.88±4.01 23.77(10.00，21.00)29.33(16.00，27.00)153.12(111.00，187.00)3.69(2.84，4.28)55.63(44.00，66.50)121.94±29.50 2.16±0.23 235.20(173.50，253.00)372.83±111.66 4.63±1.00 2.51(1.04，2.61)33.97±5.13 3.93(2.40，4.53)5.72±1.47重度子癇前期(n=208)11.54(8.76，13.79)100.06±18.32 198.68(149.75，248.00)54.68±7.64 30.49±5.15 41.26(12.00，32.25)62.78(19.00，41.00)154.84(107.00，185.00)5.05(3.54，5.92)71.58(52.75，81.25)105.93±29.16 2.05±0.27 357.13(210.00，358.00)439.46±107.56 4.60±1.18 3.32(1.25，3.64)34.31±5.15 4.40(2.75，5.04)6.90±2.07 t/Z值-3.419 1.624 3.337 6.787 7.218-4.510-4.762-0.267-7.011-5.898 5.395 4.260-6.813-6.012 0.194-2.804-0.660-2.208-4.415 P值0.001 0.105 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.789 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.846 0.005 0.509 0.027 0.001

表3 重度子癇前期影響因素的Logistic回歸模型分析

2.4 外周血BUN、D-D及CHOL檢測對重度子癇前期的輔助診斷價(jià)值 外周血BUN、D-D及CHOL單獨(dú)檢測診斷重度子癇前期的AUC分別為0.705、0.583、0.673，三者聯(lián)合檢測診斷重度子癇前期的AUC為0.811，見表4和圖1。

表4 BUN、D-D、CHOL單獨(dú)及聯(lián)合檢測對重度子癇前期的診斷價(jià)值

圖1 BUN、D-D、CHOL單獨(dú)及聯(lián)合診斷重度子癇前期的ROC曲線

3 討論

子癇前期是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒發(fā)病率及死亡率增高的主要原因之一，從子癇前期進(jìn)展至重度子癇前期往往缺乏特異性預(yù)測及篩查指標(biāo)。當(dāng)孕婦出現(xiàn)器官功能受累或胎盤-胎兒并發(fā)癥時(shí)臨床已錯(cuò)過最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。如何準(zhǔn)確評估已患子癇前期孕婦的病情嚴(yán)重程度并進(jìn)行精準(zhǔn)的早期干預(yù)治療對改善母嬰預(yù)后非常重要。研究表明，器官功能障礙和新陳代謝異常往往先于臨床癥狀出現(xiàn)，這無疑對重度子癇前期的預(yù)測和篩查提供了一條新思路[1]。本研究通過回顧性分析重度子癇前期和子癇前期孕婦的多個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以篩選重度子癇前期的獨(dú)立影響因素，有助于在子癇前期進(jìn)展到重度子癇前期之前進(jìn)行干預(yù)處理，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局。

3.1 BUN與重度子癇前期 BUN是蛋白質(zhì)代謝的主要最終產(chǎn)物，BUN的濃度取決于攝入食物的蛋白質(zhì)含量、體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解代謝以及腎臟的排泄能力。當(dāng)食物攝入和體內(nèi)分解代謝相對穩(wěn)定時(shí)，BUN濃度取決于腎臟的排泄能力。子癇前期的病理生理改變是全身小動(dòng)脈痙攣，腎小動(dòng)脈痙攣會(huì)誘發(fā)腎小球腫脹、腎血流量減少、腎小球?yàn)V過率下降，這些都可能導(dǎo)致腎臟排泄功能障礙，腎臟代謝產(chǎn)物如BUN、UA、CREA清除受阻，表現(xiàn)為BUN、UA、CREA水平升高[3]，可用作子癇前期發(fā)病的預(yù)測指標(biāo)[4-5]。本研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，重度子癇前期組患者BUN、UA、CREA水平分別為5.05(3.54，5.92)mmol/L、(439.46±107.56)μmol/L、71.58(52.75，81.25)μmol/L，子癇前期組分別為3.69(2.84，4.28)mmol/L、(372.83±111.66)μmol/L、55.63(44.00，66.50)μmol/L，重度子癇前期組的BUN、UA、CREA水平高于子癇前期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但進(jìn)行Logistic回歸分析僅發(fā)現(xiàn)BUN水平升高是重度子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.111，95%CI：1.385~3.218，P<0.001)。診斷實(shí)驗(yàn)顯示單獨(dú)BUN測定對重度子癇前期的輔助診斷價(jià)值中等(AUC 0.705，敏感度80.98%，特異度53.37%)，最佳診斷閾值為4.450 mmol/L。

3.2 D-D與重度子癇前期 纖維蛋白溶解和凝血系統(tǒng)的激活是子癇前期疾病的生理病理基礎(chǔ)之一[6]。D-D是最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，主要反映纖維蛋白溶解功能，D-D升高說明機(jī)體處于高凝狀態(tài)和/或繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)。99%~100%的孕婦孕中晚期血漿DD水平高于正常參考值[7]，這使得它成為懷孕期間的非特異性檢測指標(biāo)。由于D-D水平隨著妊娠的進(jìn)展呈現(xiàn)不斷升高的趨勢，因而很難界定不同孕期血漿D-D正常參考值范圍，故既往對D-D的研究多聚焦在確定不同妊娠時(shí)期D-D的參考區(qū)間[8-9]。近年來，隨著對子癇前期研究的不斷深入，血漿D-D水平與子癇前期乃至其他病理妊娠的關(guān)系被全方面的挖掘與剖析。LUCENA等[10]探討了血漿D-D水平用于預(yù)測及甄別子癇前期的價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者孕晚期血漿D-D水平高于正常妊娠者，且子癇前期患者血漿D-D峰值出現(xiàn)得更早(30~34周)，而正常妊娠者多于孕35~40周出現(xiàn)D-D峰值，認(rèn)為借此現(xiàn)象可一定程度區(qū)分子癇前期和正常妊娠。BABOOLALL等[11]則進(jìn)一步對子癇前期進(jìn)行了病情嚴(yán)重程度分層，測定了重度子癇前期與子癇前期患者早、中、晚孕期血漿D-D水平，結(jié)果顯示晚孕期重度子癇前期患者血漿D-D水平為2.02(1.67，2.46)μg/mL，高于子癇前期患者的1.16(1.00，1.35)μg/mL，P<0.001。ROC分析顯示D-D預(yù)測重度子癇前期發(fā)生的AUC為0.828，敏感度為94%，特異度為67%，切割值為1.65μg/mL。推測可能是由于重度子癇前期患者血管內(nèi)皮功能障礙，較低濃度的纖溶酶原激活劑抑制物2型(plasminogen activator inhibitor type 2，PAI-2)上調(diào)了纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致循環(huán)中D-D濃度上升，并認(rèn)為D-D水平檢測對重度子癇前期具有診斷價(jià)值。本研究結(jié)果顯示重度子癇前期組的血漿D-D水平為3.32(1.25，3.64)μg/mL，高于子癇前期組的2.51(1.04，2.61)μg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)血漿D-D水平升高是重度子癇前期的保護(hù)因素，但其具體保護(hù)機(jī)制尚需要更多的綜合研究來闡明。診斷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)D-D測定對重度子癇前期的輔助診斷價(jià)值不高，AUC為0.583，敏感度為51.93%，特異度為62.69%，最佳診斷閾值為1.605μg/mL。

3.3 CHOL與重度子癇前期 妊娠的典型表現(xiàn)是血清中CHOL和TG的升高，而雌激素、孕激素和催乳素水平的升高則推動(dòng)了這一水平的升高[12]。這種脂質(zhì)的生理性增加在妊娠期間起著至關(guān)重要的作用，可為胎兒生長和胎盤組織類固醇合成提供脂肪酸庫。然而，研究表明，血脂異常不僅會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而且還會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局并誘發(fā)子癇前期，是妊娠期高血壓和重度子癇前期的危險(xiǎn)因素[13-14]。WANG等[15]檢測到血CHOL水平重度子癇前期孕婦>輕度子癇前期孕婦>妊娠期高血壓孕婦，與正常孕婦相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.01，P<0.05)，其認(rèn)為脂質(zhì)代謝水平可用于評估妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示重度子癇前期組的血CHOL水平為(6.90±2.07)mmol/L，高于子癇前期組的(5.72±1.47)mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)外周血CHOL水平升高是重度子癇前期的危險(xiǎn)因素，與既往學(xué)者們[13，15]的研究結(jié)論一致。診斷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)CHOL測定對重度子癇前期的輔助診斷價(jià)值中等(AUC=0.673，敏感度59.52%，特異度66.67%)，最佳診斷閾值為5.945 mmol/L。

3.4 BUN、D-D、CHOL聯(lián)合檢測對重度子癇前期的輔助診斷價(jià)值 本研究顯示，重度子癇前期組的BUN、D-D和CHOL水平與子癇前期組顯著不同，在區(qū)分子癇前期和重度子癇前期患者方面具有潛在的輔助診斷價(jià)值，但單一指標(biāo)檢測價(jià)值不高。聯(lián)合檢測對重度子癇前期的輔助診斷價(jià)值優(yōu)于單一指標(biāo)檢測，聯(lián)合BUN、D-D和CHOL檢測對子癇前期病情嚴(yán)重程度的輔助診斷價(jià)值最高(AUC=0.811，95%CI：0.749~0.873)，特異度為86.42%，敏感度為66.00%；其次為聯(lián)合BUN及CHOL檢測(AUC=0.802，95%CI：0.740~0.864)，特異度為85.71%，敏感度為64.76%。

綜上所述，對廣西壯族自治區(qū)孕婦群體進(jìn)行外周血BUN、D-D和CHOL聯(lián)合測定對子癇前期疾病嚴(yán)重程度的判斷有一定的輔助診斷價(jià)值，且成本低、測量簡單、數(shù)據(jù)易得，方便在醫(yī)療資源匱乏的地區(qū)推廣應(yīng)用。在臨床實(shí)踐中對子癇前期孕婦進(jìn)行期待治療時(shí)，一旦監(jiān)測到這3個(gè)指標(biāo)異常需再次全面評估病情，警惕疾病進(jìn)展。本研究不足之處在于：單中心、回顧性研究，隨訪時(shí)間跨度較大，尚未能完全摒除藥物因素的干擾，存在較多的混雜因素。將來可通過多中心聯(lián)合、擴(kuò)大樣本量，統(tǒng)一隨訪時(shí)間，建立并完善各地區(qū)子癇前期孕婦孕產(chǎn)期血檢參數(shù)變化，為子癇前期的預(yù)測、預(yù)防、病情嚴(yán)重程度評估及治療提供有價(jià)值的線索。