左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)成人癲癇患者腦電圖、骨代謝和骨密度指標(biāo)的影響

陳妍，梁玉嬋，黃振華，李又佳，黃燕

肇慶市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 肇慶 526000

癲癇是由于患者大腦神經(jīng)元異常興奮放電致使腦部出現(xiàn)突然性、暫時(shí)性腦功能障礙的一種臨床綜合征，具有發(fā)病率高、病程長(zhǎng)、病情易反復(fù)等特點(diǎn)[1]。成人癲癇在癲癇發(fā)病患者中并不少見(jiàn)，大多是由于腫瘤、外傷、海馬硬化、腦血管疾病等因素引發(fā)[2-3]。成人癲癇的發(fā)病癥狀復(fù)雜多樣，給患者帶來(lái)軀體疼痛的同時(shí)還可能影響患者認(rèn)知能力，誘發(fā)心理、精神異常。目前，成人癲癇治療以藥物治療為主。據(jù)調(diào)查顯示，70%的癲癇發(fā)作患者通過(guò)正規(guī)抗癲癇藥物治療可得到有效控制，其中50%~60%的患者經(jīng)2~5年治療甚至可痊愈[4]。丙戊酸鈉和左乙拉西坦均是治療成人癲癇的常用藥物，可用于緩解多種類型的癲癇癥狀。由于單藥治療成人癲癇的療效仍不理想，因此有研究提出聯(lián)合用藥以提高治療效果[5]。為此，本研究就左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療成人癲癇的效果及其對(duì)患者腦電圖、骨代謝和骨密度指標(biāo)的影響進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年4月至2020年8月肇慶市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的80例成人癲癇患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床診斷和腦電圖確診；②年齡≥18歲；③入組前三個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作次數(shù)≥2次；④生長(zhǎng)發(fā)育、日常活動(dòng)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全者；②患有內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③合并腫瘤疾病者；④有精神、意識(shí)障礙者；⑤入組前服用過(guò)抗癲癇藥物和影響骨代謝藥物者；⑥對(duì)研究藥物過(guò)敏。其中40例采用左乙拉西坦片聯(lián)合丙戊酸鈉治療者納入觀察組，40例給予丙戊酸鈉單藥治療者納入對(duì)照組。觀察組患者中男性23例，女性17例；年齡20~71歲，平均(46.03±5.71)歲；病程21 d~12年，平均(5.54±1.21)年。對(duì)照組患者中男性22例，女性18例；年齡20~74歲，平均(45.21±5.84)歲；病程28 d~11年，平均(5.46±1.32)年。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予丙戊酸鈉[生產(chǎn)廠家：賽諾菲(杭州)制藥有限公司；規(guī)格：0.5 g；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字20010595]治療，用藥方法：口服，初始用藥劑量為10~15 mg/kg，1次/d，連續(xù)用藥7 d后可根據(jù)患者的病情增加用藥劑量。若1 d總劑量超過(guò)250 mg則需分次服用，單次劑量≤30 mg。3個(gè)月為一個(gè)療程，共治療兩個(gè)療程。觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用左乙拉西坦片(生產(chǎn)廠家：浙江京新藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：0.25 g；批號(hào)：20180314)治療，用藥方法：①丙戊酸鈉：同對(duì)照組。②左乙拉西坦片：口服，初始用藥劑量為0.25 g/次，2次/d，連續(xù)用藥兩周。若患者病情緩解則保持用藥劑量不變，若未見(jiàn)明顯改善則酌情增加用藥劑量至0.5~1.0 g/次，繼續(xù)用藥2~4周，再根據(jù)病情變化增減藥量。3個(gè)月為一個(gè)療程，共治療兩個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)療程結(jié)束后，比較兩組患者的治療效果。(2)比較兩組患者治療前及治療6個(gè)月后的腦電圖棘波變化。(3)比較兩組患者治療前后的骨代謝指標(biāo)血磷、血鈣及堿性磷酸酶水平變化。于治療前和治療6個(gè)月后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)1 500 r/min離心分離15 min后取上層清液進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)儀器為深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀。(4)比較兩組患者治療前后的腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度變化。選用購(gòu)買自徐州品源電子科技有限公司的Dexa Pro-Ⅱ雙能X射線骨密度儀進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)患者采用平臥位，固定其髖部，然后掃描腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨，得出骨密度值。

1.4 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)患者癲癇發(fā)作頻率評(píng)估癲癇治療效果。癲癇發(fā)作頻率=(療程結(jié)束后當(dāng)月癲癇發(fā)作次數(shù)-治療前3個(gè)月內(nèi)的每月平均發(fā)作次數(shù))/治療前3個(gè)月內(nèi)的每月平均發(fā)作次數(shù)×100%。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①完全控制：療程結(jié)束后癲癇未發(fā)作；②顯效：療程結(jié)束后癲癇發(fā)作頻率下降>75%；③有效：療程結(jié)束后癲癇發(fā)作頻率下降50%~75%；④無(wú)效：療程結(jié)束后癲癇發(fā)作頻率下降<50%[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為95.00%，明顯高于對(duì)照組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.274，P=0.012>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的腦電圖棘波變化比較 兩組患者治療前的棘波比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后的棘波明顯少于治療前，且觀察組明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的腦電圖棘波變化比較(次/min，±s)

表2 兩組患者治療前后的腦電圖棘波變化比較(次/min，±s)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)40 40治療前24.41±3.57 24.36±3.23 0.065 0.948治療后13.09±1.85a 18.92±2.41a?12.136 0.001

2.3 兩組患者治療前后的血磷、血鈣及堿性磷酸酶比較 兩組患者治療前的血磷、血鈣及堿性磷酸酶比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療前后的血磷、血鈣比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組與對(duì)照組治療6個(gè)月后的血磷、血鈣比較，以及觀察組治療前后的堿性磷酸酶與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者治療后的堿性磷酸酶較治療前明顯上升，且對(duì)照組治療后的堿性磷酸酶明顯高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的血磷、血鈣及堿性磷酸酶比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血磷、血鈣及堿性磷酸酶比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)40 40治療前1.31±0.25 1.30±0.23 0.186 0.853治療后1.28±0.22 1.26±0.20 0.425 0.672治療前2.95±0.34 2.92±0.32 0.406 0.686治療后2.91±0.31 2.87±0.29 0.596 0.554治療前71.87±10.64 72.01±10.59 0.059 0.953治療后72.24±11.21 79.37±13.06a 2.620 0.012血磷(mmol/L) 血鈣(mmol/L) 堿性磷酸酶(U/L)

2.4 兩組患者治療前后的腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度比較 兩組患者治療前的腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后的腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者治療后的腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療后的腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度比較(g/cm3，±s)

表4 兩組患者治療前后的腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度比較(g/cm3，±s)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)40 40治療前0.76±0.15 0.74±0.16 0.576 0.567治療后0.73±0.14 0.65±0.10a 2.940 0.005治療前0.78±0.20 0.76±0.23 0.415 0.680治療后0.75±0.19 0.67±0.14a 2.143 0.038治療前0.67±0.15 0.65±0.16 0.576 0.567治療后0.64±0.14 0.58±0.10a 2.205 0.033腰椎 股骨頸 股骨大轉(zhuǎn)子

3 討論

癲癇在各個(gè)年齡階段均可能發(fā)病。成人癲癇患者長(zhǎng)期、高頻率發(fā)作會(huì)造成腦神經(jīng)損傷，影響認(rèn)知水平，同時(shí)不定期、無(wú)征兆性發(fā)作還會(huì)造成生活、工作不便，甚至出現(xiàn)交通事故、摔傷等意外，危及生命安全[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)約有900萬(wàn)癲癇患者，每年新發(fā)病人數(shù)為65萬(wàn)~70萬(wàn)，且有逐年上升趨勢(shì)[9]。如何有效治療癲癇一直是臨床研究的重點(diǎn)課題之一。

目前，臨床針對(duì)癲癇的治療手段包括藥物治療、手術(shù)治療及神經(jīng)調(diào)控治療等，其中又以藥物治療為主。選擇合適的藥物給予積極治療是成人癲癇康復(fù)的關(guān)鍵。癲癇藥物主要分為兩大類，一類是肝酶誘導(dǎo)劑，另一類是非肝酶誘導(dǎo)劑[10]。丙戊酸鈉是肝酶誘導(dǎo)劑類抗癲癇藥物，能夠促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，維持神經(jīng)元細(xì)胞和細(xì)胞膜穩(wěn)定，抑制Ca2+內(nèi)流，從而緩解癲癇癥狀，控制病情[11-12]。但是，因成人癲癇的類型、癥狀復(fù)雜多樣，丙戊酸鈉單藥治療成人癲癇的效果仍不理想[13-15]。左乙拉西坦是非肝酶誘導(dǎo)劑類抗癲癇藥物，通過(guò)作用于突觸囊泡蛋白來(lái)抑制突發(fā)放電神經(jīng)元，緩解癲癇癥狀[16]。左乙拉西坦具有易于滲透、溶解，口服起效快等特點(diǎn)，且多次給藥也不會(huì)影響其清除率，藥物副作用較小。據(jù)研究提示，左乙拉西坦的癲癇治療效果優(yōu)于丙戊酸鈉等傳統(tǒng)癲癇藥物[17]。此外，實(shí)驗(yàn)表明，左乙拉西坦與肝酶誘導(dǎo)劑類抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)影響其葡萄糖醛化，且在肝細(xì)胞組織內(nèi)也不會(huì)產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，可作為輔助類抗癲癇藥物使用[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療成人癲癇的有效率高于丙戊酸鈉單藥治療，而且聯(lián)合治療后腦電圖棘波明顯少于丙戊酸鈉單藥治療，說(shuō)明兩者聯(lián)合用藥疊加兩種藥物的抗癲癇作用，提高治療效果，減少癲癇發(fā)作。丙戊酸鈉在緩解癲癇患者病情的同時(shí)，也會(huì)對(duì)患者骨密度造成不良影響，引起骨代謝異常、骨質(zhì)疏松等[19]。因此，聯(lián)合用藥不僅要考慮藥物的療效，還需考慮藥物的相互作用，避免增加患者的不良反應(yīng)。本研究中，采用左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療的成人癲癇患者的骨代謝指標(biāo)血磷、血鈣及堿性磷酸酶與治療前比較均無(wú)明顯變化，而丙戊酸鈉單藥治療的患者治療后堿性磷酸酶明顯上升，高于采用聯(lián)合治療的患者；采用左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療的成人癲癇患者的腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度與治療前比較也無(wú)明顯變化，而丙戊酸鈉單藥治療的患者治療后腰椎、股骨頸及股骨大轉(zhuǎn)子骨密度明顯下降，低于采用聯(lián)合治療的患者。由此可見(jiàn)，在丙戊酸鈉基礎(chǔ)上聯(lián)合左乙拉西坦治療不會(huì)加劇對(duì)骨代謝和骨密度指標(biāo)的影響。分析認(rèn)為，具有肝酶誘導(dǎo)作用的丙戊酸鈉會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)微粒體酶激活肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟分解代謝作用增多，骨質(zhì)對(duì)鈣的吸收增加，進(jìn)而引起骨代謝、骨密度變化[20]。但是左乙拉西坦不具有肝酶誘導(dǎo)作用，因此聯(lián)合用藥不會(huì)進(jìn)一步加劇對(duì)患者骨代謝、骨密度的影響。而且，聯(lián)合用藥的治療效果較丙戊酸鈉單藥治療效果更好，可一定程度上減少丙戊酸鈉的用藥劑量，進(jìn)而減輕丙戊酸鈉對(duì)骨代謝、骨密度的影響作用。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合丙戊酸鈉治療成人癲癇可提高治療效果，減少腦電圖棘波，且對(duì)骨代謝、骨密度指標(biāo)影響小，可在臨床推廣應(yīng)用。