人工智能在干眼診斷中的研究進展

韓 雪，丁婧娟，陸淑婷，蔣 沁，楊衛(wèi)華，薛勁松

0引言

干眼(dry eye, DE)被認為是一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，世界范圍內發(fā)表了許多關于干眼的流行病學報告，不同地區(qū)發(fā)病率約為5%～50%[1-3]。2017年，國際干眼癥研討會將干眼定義為“淚液和眼表的多因素疾病，導致不適、視覺障礙和淚膜不穩(wěn)定的癥狀，并對眼表造成潛在損害，伴有淚膜滲透壓增加和眼表炎癥”[4]。干眼患者的日常生活質量通常受到嚴重影響[5]，而病因多樣使干眼類型的確診具有很大挑戰(zhàn)性，這促使新的診斷工具和檢測方法的出現(xiàn)。目前臨床上常通過眼表檢查對淚膜穩(wěn)定性進行定量和定性評估。其中定量測試與淚液分泌有關，如淚河高度測量[6]、Schirmer測試[7]或酚紅線測試[8]；定性測試主要有淚膜破裂時間測試(tear break-up time, TBUT)[9]或非侵入性淚膜破裂時間測試(noninvasive break-up time, NIBUT)[8]和脂質層評估[10]等，但大多數(shù)測試都具有很高的可變性，因此常通過結合多個測試的結果來提高診斷的準確度。

另一個受到全球關注的研究領域是醫(yī)學中人工智能(artificial intelligence，AI)的應用。AI這一概念由達特茅斯學者約翰·麥卡錫(John McCarthy)于1956年首次提出，被定義為“制造智能機器的科學和工程”[11]，其中智能是“在各種環(huán)境中實現(xiàn)目標的能力”[12]。近年來，AI對眼科學產(chǎn)生了深遠且日益增長的影響。該領域已經(jīng)從人工任務的自動化，如眼科圖像處理，發(fā)展到機器學習(machine learning, ML)和深度學習(deep learning, DL)。作為AI的一個子集，ML隨后在1959年被提出，并被指出“計算機應該能夠使用各種統(tǒng)計技術進行學習，而無需明確編程”[13]，常用模型包括支持向量機(support vector machines, SVM)和隨機森林模型(random forests，RF)等，如今ML正日益成為醫(yī)療保健系統(tǒng)不可或缺的一部分。ML的子領域即DL，涉及深層神經(jīng)網(wǎng)絡結構，包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(artificial neural network，ANN)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural network，CNN)[14]和遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(recurrent neural network，RNN)[15]等，主要集中在圖像識別、語音識別和自然語言處理[16-17]，近年來受到了越來越多的關注。

使用DL的AI算法已被證明具有診斷肺癌、乳腺癌、皮膚癌等疾病的能力[18-19]。同樣，在眼科學領域，人工智能主要應用于基于圖像的糖尿病視網(wǎng)膜病變[20-21]、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變[22]、白內障[23]和翼狀胬肉[24]等的診斷，大量研究和試驗顯示了AI作為干眼診斷/篩查工具的潛力，本文通過綜述AI在干眼中的應用以及臨床應用中的潛在挑戰(zhàn)，以期為臨床工作提供指導。

1 AI在干眼診斷中的應用

根據(jù)臨床試驗或研究類型對AI與干眼的研究進行分組：TBUT、干涉儀測量、裂隙燈檢查、活體共焦顯微鏡、瞼板腺成像、蛋白質組學分析、OCT和淚液滲透壓測量。我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究使用ML來解釋干涉儀測量、裂隙燈和瞼板腺成像。

1.1TBUT TBUT為干眼患者從最后一次眨眼開始至淚膜第一個干燥斑出現(xiàn)的時間間隔。TBUT越短，診斷為干眼的可能性就越大。ML已被用于檢測TBUT視頻中的干燥區(qū)域，并估計TBUT[9,25]。2007年，Yedidya等[9]使用LM算法(levenberg-marquardt algorithm)檢測淚膜干燥區(qū)域，與驗光師的評估結果相比，準確率達到91%。2009年，Yedidya等[25]又通過馬爾可夫隨機場(markov random field, MRF)根據(jù)淚膜干燥程度標記像素，與臨床醫(yī)生的評估結果相比，平均差異為2.34s。2014年，Ramos等[26]通過多項式函數(shù)確定淚膜干燥區(qū)域，與四位專家分析得出的平均值和自動測量值相比，這種方法測得90%以上的視頻偏差小于±2.5s[27]。2022年，Zhang等[28]使用UNet圖像分割算法和ResNet圖像分類算法對患者眨眼視頻進行分析，準確率分別為96.3%、96.0%，與人工分析的一致性為97.9%。這些研究表明，與專家相比，使用自動方法獲得的TBUT值在可接受范圍內。然而這些研究中參加的DE受試者數(shù)量較少，因此，需要進一步的研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)，并根據(jù)外部數(shù)據(jù)測試所使用的模型。

1.2干涉儀測量淚膜脂質層通過提供光滑的角膜光學表面增強淚膜的擴散，并阻止淚液從眼瞼邊緣溢出，在維持眼表穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[29]。此外，其最主要功能是充當外部疏水屏障，以防止淚膜水液層蒸發(fā)。通過干涉儀測量脂質層厚度可以對脂質層進行無創(chuàng)成像評估[30-31]。

Guillon脂質層干涉圖分為五個等級[32]：開放式網(wǎng)狀結構、封閉式網(wǎng)狀結構、波形、無定形和彩色條紋。大多數(shù)研究利用這些特性，通過ML對干涉儀脂質層圖像進行自動分類。ML也被應用于干涉測量，基于形態(tài)學特征[33-39]、脂質層厚度估計[40-41]對脂質層進行分類。García-Resúa等[33]發(fā)現(xiàn)一種基于紋理和顏色模式評估的淚膜脂質層分類新方法，并使用經(jīng)過訓練的K近鄰模型進行驗證，結果準確率為86.2%。Remeseiro等[34-36]探索了用于內部分類的各種SVM模型，結果并不理想。Peteiro-Barral等[37]使用五種不同的ML模型評估了圖像，神經(jīng)網(wǎng)絡模型的準確率達到了96%。da Cruz等[38-39]比較了六種不同的機器學習模型，發(fā)現(xiàn)隨機森林是最好的分類器。Hwang等[40]將ML用于從Lipscanner和裂隙燈視頻中估計脂質層厚度，對圖像進行預處理，采用Flood fill算法和Canny邊緣檢測從瞳孔中定位和提取虹膜。結果發(fā)現(xiàn)淚膜脂質層厚度可用于區(qū)分瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction, MGD)的嚴重程度，表明該技術可用于MGD的評估。Fu等[41]使用廣義線性模型對兩種不同的圖像分析方法進行比較表明，這兩種技術之間存在高度相關性。

1.3瞼板腺成像淚膜脂質層中瞼板腺分泌瞼脂形成，由于功能性瞼板腺數(shù)量減少和/或導管阻塞導致的瞼脂分泌減少是蒸發(fā)性DE和MGD的主要病因[42]。Koh等[43]根據(jù)從圖像中提取的特征訓練SVM，該模型的敏感性為0.979，特異性為0.961。然而，與所有其他圖像分析方法相比，這種方法不是完全自動的，因為圖像在傳遞到系統(tǒng)之前需要手動操作。Koprowski等[44]在2016年提出了一種全自動的，能夠提供完全可重復的結果的算法，有助于自動量化瞼板腺。該方法比眼科醫(yī)生的判斷更快，靈敏度和特異性分別為0.993、0.975。2017年，Koprowski等[45]采用另一種自動方法將Bézier曲線擬合作為分析的一部分，敏感性為1.0，特異性為0.98。Xiao等[46]相繼應用Prewitt算子、Graham掃描、碎片化和骨骼化算法進行圖像分析，以量化瞼板腺。模型結果與兩名眼科醫(yī)生之間的一致性較高，Kappa值大于0.8，假陽性率較低(<0.06)。假陰性率為0.19，表明該方法遺漏了一些腺體。這項研究的一個相當大的弱點是，只有15幅圖像用于模型開發(fā)，因此它可能無法在未納入的數(shù)據(jù)上很好地工作。Llorens-Quintana等[47]的研究中，使用Sobel算子、多項式函數(shù)、分段算法(fragmentation algorithm)和大津法(Otsu’s method)自動對MGD嚴重程度進行分級。雖然該方法速度更快，但結果與臨床醫(yī)生的評估有顯著差異。Wang等[48]和Zhou等[49]使用CNN對瞼板腺萎縮進行分級，識別瞼板腺缺失的區(qū)域，并在一組圖像中估計萎縮的百分比。模型預測與經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生的比較表明，CNN(ResNet50架構)更優(yōu)越，證明AI技術對瞼板腺萎縮的自動評價是有效的。劉振宇等[50]通過改進的mask勻光法對瞼板腺圖像進行預處理，然后利用最小交叉熵和自適應閾值分割法得到眼瞼圖像，再利用連通域實現(xiàn)眼瞼圖像的提取，通過圖像處理后可準確計算瞼板腺的面積占比，為干眼診斷提供重要依據(jù)。周奕文等[51]利用DL算法建立模型，檢測模型對瞼板腺識別及標注的準確性并計算瞼板腺缺失率，結果顯示模型評價每幅圖像的速度遠快于臨床醫(yī)生。Khan等[52]的研究是唯一一項使用GAN結構的，并在瞼板腺的紅外3D圖像上對其進行了測試以評估MGD。新的自動化方法與兩名臨床醫(yī)生之間的Pearson相關系數(shù)分別為0.962和0.968，表現(xiàn)出良好的性能。Dai等[53]的研究中，利用CNN從120名受試者的瞼板腺成像中提取每一個MG并準確計算形態(tài)學指數(shù)，然后評估總MGs的形態(tài)。盡管該研究中的受試者人數(shù)較少，但MG形態(tài)檢測的準確性非常高(IoU=90.77，重復性=100%)。

AI系統(tǒng)可以快速量化瞼板腺萎縮的嚴重程度，并探索瞼板腺數(shù)量、萎縮程度及形態(tài)特征與瞼板腺功能之間的關系，從而評估干眼的嚴重程度。該方法在減少分析時間、提高干眼診斷效率以及幫助臨床專業(yè)知識有限的眼科醫(yī)生方面具有優(yōu)勢。

1.4裂隙燈檢查臨床常用裂隙燈觀察干眼患者的眼表情況，如眼紅分析、淚液淚河高度測量等，從而輔助診斷干眼亞型。Rodriguez等[54]的研究中利用自動化系統(tǒng)評估由干眼引起的眼部紅腫癥狀，收集裂隙燈下26例有干眼病史的受試者的眼紅圖像，使用Sobel算子提取圖像中代表眼睛紅腫強度和水平血管成分的特征，再訓練多元線性回歸模型，根據(jù)提取的特征預測眼部紅腫，該系統(tǒng)的精度達到了100%。此外，淚河高度可以作為水液缺乏引起的干眼及蒸發(fā)性干眼的定量指標[30]。Yang等[55]對裂隙燈圖像進行分析時，預測的淚河高度與已建立的軟件方法(ImageJ)之間的Pearson相關性很高，介于0.626～0.847。淚河高度也可以使用CNN從角膜攝影圖像中估算出來[56]。自動機器學習系統(tǒng)的準確率為82.5%，比有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生在有限的時間內工作更有效、更一致。

1.5活體共焦顯微鏡活體共焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy, IVCM)是一種有價值的非侵入性工具，用于檢查角膜神經(jīng)和角膜的其他特征[57-58]以輔助診斷干眼[59]。Chen等[60]應用隨機森林和深度神經(jīng)網(wǎng)絡可以很好地檢測和量化神經(jīng)纖維，檢測DE的AUC值為0.828[59]。Maruoka等[61]將高分辨率IVCM圖像也用于檢測阻塞性MGD，通過構建并訓練9種不同的網(wǎng)絡結構，使用單一和集成深度學習模型，其所提出的CNN和整體DNN模型以及IVCM圖像能夠充分區(qū)分正常和功能失調的MGs，具有較高的靈敏度、特異性和AUC值。Aggarwal等[62]的研究中，IVCM圖像已被研究用于診斷不同程度的干眼的免疫細胞變化。廣義線性模型顯示，干眼患者和健康個體之間的樹突狀細胞密度和形態(tài)存在顯著差異，但不同的干眼亞組之間沒有顯著差異。呂健等[63]采用Res Net101 CNN構建智能模型，經(jīng)交叉驗證，該模型識別真菌菌絲的準確度為0.974，特異度為0.976，敏感度為0.971。結果表明該模型在識別多種IVCM圖像的角膜炎細胞中表現(xiàn)出良好的診斷效能，從而輔助診斷眼表炎癥引起的干眼。

IVCM可能是檢測早期免疫變化的有力工具，并可能輔助干眼的臨床檢查。雖然使用ML來解釋IVCM圖像的結果是有希望的，但在考慮臨床應用之前，需要進行更大規(guī)模的臨床研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)。

1.6蛋白質組學分析正常人的淚膜黏蛋白層包含至少4種主要黏蛋白和1 500多種不同的蛋白質與肽[64]，這些蛋白可以維持角膜表面濕潤。蛋白質組學可以對樣本中蛋白質進行定性和定量分析，明確黏蛋白層在干眼患者中發(fā)生的變化。

Grus等[65]比較了患有糖尿病、非糖尿病性和健康對照組的淚液蛋白。作者采用多元判別分析、k均值聚類分析，這兩個模型在預測所有三個類別時的準確度都很低。然而，對干眼和非干眼的分類準確率分別為72%和71%。在他們的另一項研究中，使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡的淚液蛋白將受試者區(qū)分為健康或患有干眼，準確率為89%[66]，判別分析的準確率為71%。2005年，Grus等[67]將用于檢測最重要蛋白質的判別分析和用于分類的DNN組合，結果具有高準確性、敏感性和特異性，其中人工神經(jīng)網(wǎng)絡的特異性和敏感性為90%。Jung等[68]采用基于模塊化分析的網(wǎng)絡模型來描述與干眼相關的免疫和炎癥反應相關的淚液蛋白質組。在這項研究中，研究了干眼患者的淚液和淚液模式。由于只包括10例受試者，該研究應在更大的患者隊列中進行，以驗證結果。

1.7OCT 傅立葉域OCT顯示干眼角膜上皮的厚度常比正常角膜上皮薄[69]。Kanellopoulos等[70]開發(fā)了一個線性回歸模型，以尋找使用眼前段光學相干斷層掃描(AS-OCT)測量的角膜上皮厚度與干眼之間可能存在的相關性。Fujimoto等[71]使用多變量回歸分析比較AS-OCT和Pentacam測量的中央角膜上皮厚度和最薄角膜上皮厚度方面的差異，研究發(fā)現(xiàn)用于測定角膜上皮厚度的儀器類型會影響結果。Stegmann等[72]分析了健康受試者的OCT圖像，以自動檢測淚河高度。使用5倍交叉驗證對兩種不同的CNN進行訓練和評估。將模型檢測到的淚河高度與經(jīng)驗豐富的分級員的評估進行比較。最佳CNN的平均準確率為99.95%，敏感性為0.9636，特異性為0.9998。

1.8淚液滲透壓測量淚液滲透壓增高是公認的干眼發(fā)病機制之一。Cartes等[73]基于該測試研究了機器學習在檢測干眼淚液滲透壓測量中的應用，比較了四種不同的機器學習模型，其中Logistic回歸模型的準確率為85%。然而，由于模型是在相同的數(shù)據(jù)上訓練和測試的，報告的結果無法代表模型對新數(shù)據(jù)的檢測結果。

2局限性與挑戰(zhàn)

AI可以提高干眼診斷的效率、準確性和客觀性，有可能成為干眼診斷的有用輔助工具，然而，成功將AI應用于干眼診斷仍具有很多局限性：(1)所有這些研究中的干眼受試者數(shù)量偏少，用于模型開發(fā)的圖像數(shù)量有限，導致AI模型容易對干眼患者的數(shù)據(jù)過度擬合，因此在考慮臨床應用之前，需要在更多干眼患者上進行測試，并根據(jù)外部數(shù)據(jù)測試模型。(2)大多研究通過選取干眼患者檢查中的高質量圖像在學習模型上進行驗證[33,51,56]，而現(xiàn)實篩選程序中圖像質量參差不齊，因此可能會導致對算法性能的高估。且大多數(shù)納入的研究沒有報告不可測量的圖像。鑒于上述局限性，AI在干眼診斷中的實際應用將需要大量的努力，需要制定數(shù)據(jù)采集標準、真正的外部驗證和可行性論證。(3)由于各地醫(yī)院不一定使用相同的數(shù)據(jù)平臺，使得跨醫(yī)院利用人工智能診斷干眼面臨阻礙，因此，干眼領域應該有一個通用的、集中的、公開可用的數(shù)據(jù)集，用于測試和評估。這些過程的共同標準將提高研究的再現(xiàn)性和可比性。(4)成功將AI用于臨床上干眼的診斷可以帶來長期效益，尤其是對低收入人群，主要包括醫(yī)療效率、可訪問性、可擴展性以及減少支出。為了實現(xiàn)這一目標，還需要解決幾個挑戰(zhàn)，包括數(shù)據(jù)的道德管理、保證安全和隱私、展示臨床上可接受的性能、提高對不同類型干眼人群的兼容性，以及提高用戶接受度。(5)在眼科應用人工智能的人群中，大多數(shù)受訪者對眼科人工智能持完全接受態(tài)度。此外，也有部分受訪者對眼科人工智能的醫(yī)學倫理表示擔憂。Nguyen等[74]描述了神經(jīng)網(wǎng)絡導致錯誤分類的過程。從這個角度來看，人工智能確實可以有效地執(zhí)行任務，但在這個過程中，一定程度的人工干預是必不可少的。如何讓醫(yī)務工作者信任這些系統(tǒng)并決定在臨床上使用這些系統(tǒng)輔助診斷干眼亞型也是未來要解決的問題之一[75]。這需要更多的研究來證明其單獨或組合的診斷能力。未來的研究應側重于識別和測量最利于DED診斷的參數(shù)。

3展望

AI輔助干眼的自動篩查和診斷事實上已經(jīng)達到了與臨床專家相當?shù)母呔龋瑴p少了干眼檢查過程中數(shù)據(jù)量化的模糊性，最終有助于眼科醫(yī)生了解處于DE任何階段的患者，并對其進行及時檢測和個性化治療。AI模型利用DL檢測干眼的優(yōu)點是，在分析之前不需要人工從圖像中提取特征，而是由模型自動執(zhí)行。此外，由于ML模型的分析基于客觀測量，它可以進一步幫助改進干眼患者圖像采集和開發(fā)新的生物識別技術，促進利用干眼客觀指標的臨床試驗的推進。盡管在AI模型開發(fā)、臨床測試和標準化方面仍需要大量工作，但是AI模型通過自動化實現(xiàn)了數(shù)據(jù)采集速度和精度的提高，從而可以制定更客觀的干眼診斷標準，這可能有助于早期發(fā)現(xiàn)和更有效地治療干眼，從而改善患者的生活質量。

展望未來，人工智能系統(tǒng)無疑將在干眼的診斷領域中發(fā)揮關鍵作用，顯示出緩解醫(yī)療系統(tǒng)負擔過重問題的巨大潛力。為探索神經(jīng)網(wǎng)絡對臨床干眼診療工作的輔助作用，我們還需要做出更多的努力。