四川地區(qū)漢族不同亞型原發(fā)性醛固酮增多癥臨床特點分析

曹 旭，朱顯軍，唐 鎳，劉麗梅，周 卉，張 磊，朱 穎，楊 毅，夏 偉，包明晶，吳冀川，張學軍，楊 艷

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 成都 610072)

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是一組代謝紊亂綜合癥，表現(xiàn)為獨立于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，且不受鈉負荷抑制的醛固酮合成異常增多。流行病學研究認為PA病因中最常見亞型為特發(fā)性醛固酮增生癥(idiopathic hyperaldosteronism，IHA，占60%)，其次為醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA，占35%)及原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(primary adrenal hyperplasia，PAH，占2%)。盡管都為PA，但不同亞型的患者臨床特點也存在異質(zhì)性，現(xiàn)將我院不同亞型的PA患者臨床特點總結分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年1月至2021年1月四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科PA患者131例。納入標準：①長居四川地區(qū)，且民族為漢族；②符合《2018年中國高血壓防治指南》高血壓診斷標準。③均經(jīng)繼發(fā)性高血壓病因篩查，通過立位醛固酮/腎素直接濃度比值(aldosterone to renin activity ratio，ARR)篩查陽性及至少一項確診功能試驗(鹽水負荷試驗和/或卡托普利抑制試驗)確診。其中PA確診及分型診斷標準[1]：初篩試驗：行醛固酮(PAC)、腎素(DRC)立位試驗，計算立位ARR，以立位 ARR≥38作為篩查試驗陽性切點；確診試驗：鹽水負荷后醛固酮>100 pg/ml，或服用50 mg卡托普利后醛固酮水平較服藥前下降30%確診為PA。排除標準：其他繼發(fā)性高血壓，如腎實質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、嗜鉻細胞瘤、皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、主動脈縮窄、多發(fā)性大動脈炎、妊娠高血壓綜合征、藥物性高血壓(糖皮質(zhì)激素、擬交感神經(jīng)藥、免疫抑制劑、甘草、避孕藥)等。

1.2 方法①收集以下人口學數(shù)據(jù)：年齡、性別、高血壓病程、低鉀血癥病程、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、高血壓家族史、入院時收縮壓、入院時舒張壓、體重指數(shù)(BMI)、腰圍。②收集血常規(guī)及超敏C反應蛋白(hsCRP)使用全自動血細胞分析儀測定；血生化使用全自動血生化儀測定；糖化血紅蛋白(HbA1c)使用離子交換色譜法測定；立位醛固酮(PAC)、立位腎素濃度(DRC)使用安圖公司化學發(fā)光法測定。24小時尿電解質(zhì)(鉀、鈉、鈣、鎂、磷)使用自動生化儀測定，尿微量白蛋白/尿肌酐比值(尿ACR)使用全自動尿微量白蛋白/尿肌酐分析儀測定。根據(jù)以下標準[2]分型：I. APA標準：①腎上腺薄層增強CT典型單側(cè)腺瘤表現(xiàn)：單側(cè)腎上腺腺瘤，呈圓形或橢圓形，邊界清楚，周邊環(huán)形強化，中央低密度，腺瘤同側(cè)及對側(cè)腎上腺無萎縮改變。②雙側(cè)腎上腺靜脈采血(adrenal venous sampling，AVS)提示單側(cè)優(yōu)勢且術后病理證實為皮質(zhì)腺瘤。II. IHA標準：①腎上腺薄層增強CT非典型單側(cè)腺瘤表現(xiàn)。②AVS提示無優(yōu)勢側(cè)，為雙側(cè)病變。III. PAH標準：AVS提示單側(cè)優(yōu)勢且術后病理證實為單側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學分析。所有數(shù)據(jù)均進行方差齊性檢驗及正態(tài)分布檢驗，計量資料若服從正態(tài)分布用均數(shù)±標準差表示，采用方差檢驗，其中兩兩比較采用SNK法。非正態(tài)分布用M(P25，P75)表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)(%)描述，組間比較進行卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PA患者總體臨床特征131例確診PA患者中，APA32例，IHA22例，PAH8例，中位年齡52歲，女性居多(占69.47%)，確診時高血壓病程中位時間4年，合并低鉀血癥88例(67.18%)，合并糖代謝異常47例(35.88%)，合并高血壓家族史77例(58.78%)。入院時平均收縮壓(159.69±21.94)mmHg，舒張壓(93.44±15.71)mmHg，BMI(23.90±3.25)kg/m2，血鉀(3.32±0.54)mmol/L，立位PAC 212.70(164.06，386.50)pg/ml，立位DRC2.40(1.46，3.30)pg/ml，立位ARR 99.8(54.88，202.10)，鹽水負荷試驗前PAC 207.63(159.99，442.98)pg/ml，鹽水負荷試驗后PAC179.23(124.55，322.41)pg/ml；卡托普利抑制試驗前PAC 227.37(162.79，414.04)pg/ml，卡托普利抑制試驗后PAC 217.64(147.41，331.28)pg/ml。25羥維生素D水平16.56(13.41，20.87)ng/dl，PTH水平70.80(45.70，103.00)pg/ml。

2.2 不同亞型PA患者年齡、性別比較APA組確診時年齡為47(39.0，54.75)歲，且女性患者比例最高為68.75%(P=0.032)。見表1。

表1 不同亞型PA患者年齡、性別比較

2.3 不同亞型PA患者電解質(zhì)代謝比較APA組血鉀明顯低于IHA組(P=0.000)，而血鈉在APA組明顯高于IHA組(P=0.005)。血鈣在APA組明顯低于IHA組(P=0.001)，而在PAH組血鈣也低于IHA組(P=0.045)，但在APA組和PAH組間沒有統(tǒng)計學差異。三組間血鎂、血磷水平及24小時尿電解質(zhì)(鉀、鈉、鈣、鎂、磷)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4 不同亞型PA患者糖、脂、蛋白、尿酸代謝比較

三組間糖代謝異常率、空腹血糖、HbA1c及血脂水平在APA、PAH及IHA比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。APA組總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)及血尿酸(UA)水平明顯低于IHA組((P<0.05))，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.5 不同亞型PA患者腎損傷及炎癥因子比較三組eGFR、hsCRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。APA組尿ACR明顯高于IHA組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)。見表4。

表2 不同亞型PA患者血尿電解質(zhì)比較 (mmol/L)

表3 不同亞型PA患者糖、脂、蛋白、尿酸水平比較

表4 不同亞型PA患者腎損傷指標比較

2.6 不同亞型PA患者功能試驗醛固酮及腎素水平比較立位篩查試驗中，IHA組立位PAC及ARR明顯低于APA組，兩組間立位DRC比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。APA組與PAH組間立位PAC、DRC及ARR值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。確診試驗：APA組鹽水負荷試驗前(bSIT)后(aSIT)PAC水平不僅顯著高于PAH組，也高于IHA組(P<0.05)，但PAH和IHA兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。IHA組卡托普利抑制試驗前(bCCT)后(aCCT)PAC水平明顯低于APA組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而APA與PAH組間及PAH與IHA組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 不同亞型PA患者功能試驗比較

3 討論

3.1 不同亞型PA患者年齡及性別特點大量臨床觀察研究顯示，PA好發(fā)于青中年女性，Gan等[3]對確診為PA的97例患者研究發(fā)現(xiàn)，其診斷時平均年齡(49.69±11.40)歲，26～45歲占32.99%，46～65歲占58.76%，66～85歲占8.25%。而國內(nèi)學者吳梅瓊[4]報道108例PA患者，平均初診年齡為(46.2±12.4)歲。本研究也證實PA確診時的中位年齡為52歲，其中女性居多，其中APA患者確診時最年輕，中位年齡為47歲，同時女性患者比率也最高，占68.75%。

3.2 不同亞型PA患者電解質(zhì)紊亂特點

3.2.1低鉀血癥 高血壓伴低血鉀被認為是PA典型臨床特征。但隨著對該疾病的認識深入，國外研究發(fā)現(xiàn)僅9～37%的PA患者合并低血鉀[5]，其中APA患者合并低鉀血癥更常見，約占50%，而IHA患者中僅占17%[6]。但臺灣研究顯示60.4%的PA患者在首診時合并低鉀血癥，其中APA患者合并低鉀血癥率為59%，IHA患者合并低鉀血癥率為26.7%[7]。

本研究顯示四川地區(qū)漢族人群PA合并低鉀血癥率更高占67.18%，其中APA患者發(fā)生低鉀血癥率占81.25%，而IHA患者占40.91%。不同亞型PA患者合并低鉀血癥率差異性與我國王楠等研究結果一致[8]。因此，若單純使用高血壓合并低鉀血癥做為篩查PA標準，會導致IHA患者被漏診。此外，與高加索人群相比[9]，中國PA患者似乎有更高的低鉀血癥發(fā)生率，此差異性的致病機制有待于擴大樣本進一步研究明確。

3.2.2輕度高鈉血癥 PA患者通常有輕度高鈉血癥(均值常在142 mmol/L，通常小于150 mmol/L)，但并非普遍存在[10]。本研究顯示，盡管PA患者血鈉水平總體在正常參考值范圍內(nèi)，但APA患者血鈉水平顯著高于IHA患者。因此血鈉升高明顯PA患者提示更具有APA的表型。

3.2.3輕度低鈣血癥 1985年Resnick等[11]報道大部分PA患者存在血清總鈣和游離鈣降低及PTH升高，并首次提出PA患者存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。該研究中APA患者行手術切除后3-6月復查，血清總鈣和游離鈣均上升至血壓正常人群水平。其機制可能是PA患者體內(nèi)過量醛固酮導致近端腎小管對鈣的重吸收減少，而在遠端腎小管中鈣的排泄增加，從而引起血清總鈣、游離鈣降低，通過刺激甲狀旁腺主細胞參與鈣磷穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)而出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。隨后臨床研究證實與原發(fā)性高血壓(EH)相比，PA患者血清PTH水平更高而血清鈣水平更低。予以螺內(nèi)酯治療或手術切除醛固酮腺瘤后患者血清鈣水平升高同時血清PTH水平降低，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進成功逆轉(zhuǎn)[12]。但關于不同亞型PA患者間血清總鈣、游離鈣及PTH否也存在差異性未見相關報道。本研究顯示，APA及PAH患者血鈣明顯低于IHA患者，而25羥維生素D及24尿鈣水平三組間卻無統(tǒng)計學差異。因PTH數(shù)據(jù)量太少無法進行組間差異統(tǒng)計分析，仍需要擴大樣本進一步研究，探求不同亞型PA患者血鈣水平差異性機制。

3.3 不同亞型PA患者蛋白、尿酸代謝特點本研究發(fā)現(xiàn)APA組血清TP和ALB水平明顯低于IHA組，既往未見相關報道。盡管目前沒有關于過量醛固酮直接導致血清蛋白代謝異常的報道，受同位素標記的白蛋白測定血容量研究啟發(fā)，推測APA組和IHA組間TP和ALB水平差別，可能與其血容量差別相關。我們研究確實發(fā)現(xiàn)APA組紅細胞壓積明顯低于IHA組，從側(cè)面印證，這兩組蛋白水平差別可能與其血容量差異性相關。

既往臨床研究顯示與EH相比，PA患者血尿酸水平較低[13]。其機制目前認為[14]:①PA患者存在高醛固酮低腎素病理生理基礎，而過量醛固酮引起機體有效血容量擴張、腎小球灌注與濾過增多，從而腎臟尿酸排泄增加，因此PA患者出現(xiàn)較低的血尿酸水平。②PA患者合并低鉀性腎病時，則出現(xiàn)腎近曲小管損傷及功能障礙，導致尿酸重吸收下降，從而引起血尿酸水平進一步下降。本研究比較不同亞型PA患者間血尿酸水平，發(fā)現(xiàn)APA組血尿酸水平明顯低于IHA組，且差異性與兩組間紅細胞壓積與立位醛固酮水平差異性一致。這也印證APA患者血尿酸更低與更高的血容量和更高的醛固酮水平相關。

3.4 不同亞型PA患者腎靶器官功能特點實驗和臨床研究數(shù)據(jù)均表明，過量醛固酮導致腎損害機制不僅只限于高血壓?；A研究[15]顯示在腎臟中，醛固酮能促進炎癥反應、纖維化，導致系膜細胞增殖、足細胞損傷和內(nèi)皮功能障礙，從而參與微白蛋白尿的發(fā)生。臨床研究證實與EH患者相比，PA患者有更高的尿微量白蛋白排泄率[16,17]。日本全國性PA注冊研究顯示：PA患者蛋白尿患病率明顯高于相匹配的EH患者(16.8% vs 4.4%)，同時血漿醛固酮濃度升高顯著增加是蛋白尿發(fā)生的獨立危險因素[18]。最近一項Meta分析進一步證實與EH相比，PA患者發(fā)生微量白蛋白尿的OR值為2.09[19]。而關于不同亞型PA患者在干預治療前是否已存在尿微量白蛋白水平差異性鮮有報道。本研究顯示APA組患者微量白蛋白尿發(fā)生率明顯高于PAH組和IHA組(47.06% vs 25% vs 11.11%，P=0.000)且APA組尿ACR水平明顯高于IHA組。

3.5 不同亞型PA患者篩查ARR值及確診功能試驗特點既往一項回顧研究顯示，與非APA亞型的PA患者相比，APA患者立位PAC、立位ARR值更高[20]，而臺灣的PA登記研究也證實，與IHA患者相比，APA患者在鹽水負荷試驗和卡托普利抑制試驗前的PAC水平更高且有統(tǒng)計學意義[9]。

本研究也證實，APA組立位PAC及ARR值明顯高于IHA組，同時鹽水負荷試驗及卡托普利抑制試驗前后PAC水平也是前者明顯高于后者。因此APA和IHA在ARR值及鹽水負荷試驗及卡托普利抑制試驗試驗前后PAC水平是否存在分型的切點值，值得擴大樣本進一步探索。

綜上所述，四川地區(qū)漢族PA患者好發(fā)于中年女性，且合并低鉀血癥發(fā)生率總體高于國外研究報道。相對于IHA亞型，APA患者更年輕，合并更顯著的電解質(zhì)紊亂、早期微量白蛋白尿、高醛固酮血癥及高血容量臨床特點，而PAH上述臨床特點介于APA和IHA之間。因此通過將這些顯著差異性臨床指標做為參數(shù)，探求建立鑒別PA亞型的的分型預測模型，值得擴大樣本進一步研究。