川崎病心血管后遺癥的超聲研究進展

王 銳，尹立雪，2△

(1.遵義醫科大學，貴州遵義 563006；2．四川省醫學科學院·四川省人民醫院超聲醫學研究所，超聲心臟電生理學與生物力學四川省重點實驗室，四川 成都 610072)

川崎病由日本醫生川崎富作率先開始研究并發表相關醫學論文，其主要臨床表現，如高熱>5天、眼結膜炎、黏膜炎、體表軀干多處皮疹及單側頸部淋巴結非化膿性腫大均與皮膚和黏膜下血管發生炎性改變及淋巴結受損有關，因此川崎病又被稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征(mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS)。有研究表明，近年來川崎病在我國乃至全球的發病率持續上升，其所導致的冠狀動脈損傷(coronary artery lesions, CAL)已經超過風濕熱，成為兒童最為常見的獲得性心臟病[1]，極大地降低了川崎病患兒日后的生活質量。尤其在新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)疫情期間，多個國家的兒童出現的類川崎病樣癥狀更是引起了全世界研究者的廣泛關注[2]。本文擬對當前評價川崎病患兒心血管后遺癥的主要超聲診斷技術進行綜述。

1 川崎病病因與血管損傷機制

自1967年川崎病的概念提出以來，全世界學者已經做了大量關于川崎病的基礎研究，但其病因與血管損傷機制到目前為止仍不明確。多數研究者贊同的觀點是，川崎病的發病與遺傳、感染及免疫炎癥反映密切相關[3]。COVID-19全球大流行期間，意大利、美國和英國都有關于新型冠狀病毒(SARS-COV-2)感染兒童出現楊梅舌、雙眼球結膜充血、皮疹、頸部淋巴結腫大等川崎病樣癥狀的報道[4]。但SARS-COV-2是否與川崎病發病相關仍然需要更加深入的研究。

【基金項目】四川省科技廳項目(編號：2018JY0649)

△通訊作者

CAL的嚴重程度在一定程度上決定了川崎病的嚴重性，對于冠狀動脈的損害，學者們普遍認為可能與血管內皮細胞損傷、血管彈力蛋白與血管壁結構蛋白酶降解及負向調節T細胞活化有關[5]。血管內皮細胞損傷與白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子、成纖維細胞生長因子及中性粒細胞表面粘附分子在體內的表達升高并靶向作用于內皮細胞密切相關[6，7]。值得一提的是，腫瘤壞死因子除參與血管內皮細胞損傷的進程以外，還可以導致血栓的形成以及冠狀動脈瘤的發生[8]。

2 超聲心動圖

超聲心動圖被認為是川崎病最為重要的輔助檢查手段，經胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography，TTE)結合組織多普勒顯像、斑點追蹤成像(speckle tracking imaging，STI)、實時三維超聲心動圖(real time three dimensional echaocardiography ，RT-3DE)及血管超聲等技術可以對川崎病患兒心肌節段性運動不良、心肌缺血及血管結構和功能損傷進行有效的評估。

2.1 川崎病血管結構損傷的評估

2.1.1冠狀動脈內徑的直接測量 小兒皮下脂肪少且薄，透聲性好，為TTE清晰的顯示病變冠狀動脈的位置及數量創造了良好的條件。目前臨床上主要通過從左心室長軸切面、心尖四腔心和兩腔心、劍突下四腔心等多個切面測量左冠狀動脈主干、左冠狀動脈前降支、左冠狀動脈回旋支、右冠狀動脈近段及中段的絕對值來評估冠狀動脈的擴張程度，而CAL的嚴重程度往往也是評估川崎病患者嚴重程度最為重要的指標。值得一提的是，在正常兒童中存在著冠狀動脈內徑增寬的解剖變異，還有部分川崎病患兒雖然冠狀動脈內徑符合正常標準，但相比以前有明顯縮小，也提示存在著CAL[9]。JCS/JSCS 2020 指南[10]指出,冠狀動脈內徑的直接測量僅適用于5歲以下兒童或者Z值無法獲取的情況。此外，由于聲窗的局限，TTE在檢測冠狀動脈分支遠端和右冠狀動脈時清晰度和敏感度欠佳[11],往往還需要結合其他的檢測手段進行綜合評價，例如，RT-3DE和冠狀動脈造影等。

2.1.2冠狀動脈Z值的評價 為避免患兒身高、體重、體表面積等因素對冠狀動脈內徑的影響，目前臨床主要采用經體表面積矯正的冠狀動脈內徑標準值(Z值)來界定冠狀動脈內徑的變化。近年來，研究者普遍認為Z值可以比冠狀動脈內徑的絕對值更好的評估CAL的嚴重程度并且能夠更大程度提高CAL的檢出率[12，13]。日本Kobayashi數據庫和加拿大Dallaire數據庫是目前使用較為方便的Z值計算系統，由于Kobayashi數據庫是基于日本兒童的體表面積及冠狀動脈大數據而建立，更加適用于亞洲人群，因此我國部分醫療單位也采用日本數據。在臨床工作中將患兒性別、身高、體重、冠狀動脈內徑輸入(http://raise. umin.jp/ zsp/ calculator/)中的公式便可快速得出相應的Z值[14]，標準化后的Z值反映了個體偏離平均值的程度，AHA指出Z值≥2.5時便可診斷為冠狀動脈擴張[9]。在左冠狀動脈測量時并不需要將左前降支以及回旋支全部顯示，而僅僅是開口處，這樣絕大部分患者都能達到要求。另外，這樣做可以使測量標準化，測量的可重復性更高。

2.1.3冠狀動脈血流儲備 研究[15]表明，川崎病患兒動脈內皮的結構和功能受到損傷以后，會導致血流儲備減低和血流動力學異常。冠狀動脈血流儲備是反映冠狀動脈為心肌供血潛力的重要指標[16]。Homoka等[17]發現冠狀動脈造影檢查呈陰性的川崎病患兒仍然有冠狀動脈血流儲備下降的現象，并且冠狀動脈內多普勒還可以顯示心肌灌注面積減小的部位，提示川崎病患兒存在著冠狀動脈微循環功能障礙并且可能導致心肌缺血。考慮川崎病患兒都需要長期隨訪且患兒年齡小、對有創檢查耐受差，并且有研究[16]指出，經胸超聲冠狀動脈血流顯像與冠狀動脈內多普勒在測量冠狀動脈血流儲備時具有良好的一致性。綜合考慮，經胸超聲冠狀動脈血流顯像技術更值得推薦。

2.1.4脈搏波傳播技術 脈搏波傳播技術(pulse wave velocity，PWV)是心臟搏動由主動脈沿動脈血管和血流向外周傳播形成的，其傳播速度與動脈的彈性呈負相關，常用的PWV有頸-股 PWV(carotid-femoral PWV，cfPWV)和臂-踝 PWV(brachial-ankle PWV，baPWV)兩種方式，PWV作為動脈僵硬度的標志，是臨床上重要的心血管事件的預測因子。Chien等[18]研究發現，與正常對照組和無CAL的川崎病患者相比， CAL消退的川崎病患者的最大攝氧量峰值較低，且與baPWV顯著相關，提示baPWV反映的動脈僵硬度在CAL消退的川崎病患者中更為嚴重，mate分析也進一步證實了PWV可用于川崎病患者動脈功能的評估[19]。也有研究報道[20]，川崎病患者和正常對照組之間的PWV沒有顯著性差異(P>0.05)，但是研究者仍然在川崎病患者體內發現了更高的血管內皮損傷標記物。這些研究提示動脈僵硬可能對川崎病患者的心功能或亞臨床表現產生不利影響，尤其是CAL消退的川崎病患者，而PWV技術則可以起到良好的預測作用。

2.2 川崎病心功能評估

2.2.1組織多普勒顯像聯合心肌做功指數 組織多普勒顯像通過捕捉低速心肌運動信號并測量二尖瓣和三尖瓣瓣環的負向Ea(e′)波和Aa(a′)、等容收縮時間(IVCT)、等容舒張時間(IVRT)、射血時間(ET)，對心肌室壁運動的速度及方向進行直觀的顯示。有研究表明[21], 與正常對照組相比，川崎病急性期患兒二尖瓣側壁處負向Ea(e′Lat)有明顯降低，恢復期接近正常，而反映左室收縮功能的指標，如左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)川崎病組與正常對照組無明顯差異，提示川崎病患兒左室舒張功能會比收縮功能更早的出現可逆性減低。國外多項研究發現[22，23]，低月齡患兒(以6個月為標準)和免疫球蛋白(IVIG)無應答組患兒側壁處E /e′(E /e′lat)和室間隔處E /e′( E /e′sep)與對照組相比有顯著降低。此外也有研究者發現，川崎病患兒急性期和恢復期的左心室Tei指數與對照組相比都有明顯增加，但LVEF、FS、E/A等反映心功能的常規參數與對照組相比無顯著性差異，提示Tei指數在反映心臟整體功能方面較傳統參數有著明顯的優勢和敏感性[24]。以上研究表明，組織多普勒顯像技術聯合Tei指數可定量測量局部心肌舒張功能與整體心臟功能，并且對于IVIG干預治療有著重要的指導意義。

2.2.2STI STI被廣泛用于評價心肌的整體和局部的收縮及舒張功能，其最大的優點在于無角度依賴性，能夠較好的標記心肌運動的軌跡。曾子倩等[25]采用左心室二維STI(2D-STI)技術對川崎病患者的左心室收縮功能進行研究發現，川崎病組左心室的應變參數如左心室中間段收縮期縱向峰值應變較對照組減低，且左室基底段至心尖心肌節段的縱向應變峰值遞減規律消失，提示2D-STI可以有效的診斷冠狀動脈左前降支、左回旋支節段病變。而三維STI(3D-STI)則可以克服2D-STI的空間限制性，在川崎病早期即可檢出心肌節段運動的微小改變[26],可以比2D-STI更加可靠、直觀的反映 川崎病患兒心肌功能。

2.2.3RT-3DE RT-3DE被認為是克服二維超聲局限性的理想工具，它能準確的測量左右心室的容積和形態在心動周期中的動態變化，更為重要的是，RT-3DE可以顯示室壁異常運動的具體部位及其心輸出量和射血分數，可能最終成為觀察臨床觀察心臟結構和評估心臟功能的標準手段之一[27]。陳曉旭等[28]對CAL組川崎病患者、無CAL組川崎病患兒和健康受試者進行M型超聲和RT-3DE檢查，RT-3DE測量結果顯示CAL組患兒的LVEF低于無CAL組和對照組且3組間LVEF兩兩比較均存在統計學差異，而M型超聲則未能發現無CAL組和對照組之間的顯著性差異。此外，3組的心臟運動協調性分析顯示：CAL組的左心室16節段達峰時間標準差(Tmsv16- SD)和左心室12節段達峰時間標準差(Tmsv12-SD)與無CAL組及正常組相比有顯著增高，且無CAL組的Tmsv16-SD也顯著高于正常組。同時，有研究者對處于不同時期的川崎病患者進行左心室收縮同步指數(systolic dyssynchrony index, SDI)的識別和量化，發現急性期川崎病患者及冠狀動脈瘤患者的左心室16節段收縮不同步指數(16-SDI%)和12節段收縮不同步指數(12-SDI%)分別明顯高于健康對照者及無冠狀動脈瘤患者。值得注意的是，恢復期冠狀動脈瘤患者的16-SDI%仍高于對照組，而無冠狀動脈瘤患者的SDI則恢復正常[29]。以上研究表明，機械不同步在川崎病患者中普遍存在，CAL與左心室收縮功能障礙與不同步性增加密切相關，提示RT-3DE技術可以有效的評估川崎病患兒左心室整體和局部收縮功能且在量化川崎病患者心肌運動協調性方面有著獨特的價值。

2.2.4速度向量成像技術(velocity vector imaging, VVI) VVI技術與組織多普勒顯像技術都可以對左心室心肌局部功能進行定量評價。不同的是，VVI技術了結合STI、邊界追蹤及空間像素相干等技術對心肌組織進行連續2幀的速度和位移追蹤，因此可以在克服組織多普勒顯像技術角度限制性的同時實現對心肌長軸、短軸及圓周方向的收縮期峰值運動速度(Vs)、應變(ε)、應變率(SRs)等指標的測量，與組織多普勒顯像相比具有明顯的優勢。陳莎莎等[30]采用VVI技術研究發現，川崎病急性期患兒心肌各室壁基底段、部分中間段和心尖段的功能有明顯下降，還有文獻[31]指出，左心室心肌局部功能受損甚至會早于左心室整體功能的下降，并且局部功能受損的范圍與冠狀動脈瘤的大小也有密切相關。綜上研究認為，VVI技術對川崎病早期心功能改變的診斷具有良好的應用前景，但因為其是對二維灰階圖像進行分析，故對圖像的質量和幀頻都有較高的要求。

3 小結

綜上所述， 綜合運用多種超聲心動圖技術能夠有效地評價川崎病造成的心血管系統結構及功能損害，動態觀察川崎病的疾病進展，為川崎病治療方案的明確和改善患兒預后提供重要的參考價值，極大的降低了心血管后遺癥，如冠狀動脈瘤等的發病率。盡管目前超聲心動圖診斷川崎病仍然存在諸多局限性，但其仍是川崎病最重要的輔助檢查手段。在未來研究中，有必要將超聲心動圖與其他影像診斷技術聯合，如負荷超聲心動圖、心臟磁共振成像、計算機斷層血管造影、單光子發射計算機斷層掃描，進一步的揭示川崎病患者的心血管系統損害，為川崎病患者提供個性化的治療方案指導。