沙利度胺聯合利妥昔單抗治療對淋巴瘤患者生存質量的影響

潘曉蘭，張 燕，駱竹媚

(成都市第三人民醫院腫瘤科，四川 成都 610031)

淋巴瘤分為非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤兩類[1]，是一種起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，主要表現為無痛性淋巴結腫大，肝脾腫大，通常伴有發熱、盜汗、消瘦、瘙癢等癥狀[2]，常見于50～60歲，男性患者居多。其病因可能和病毒、病原體感染、基因突變、射線、化學藥物以及自身免疫力有關[3]。由于淋巴瘤具有高度異質性[4]，因此，不同病理類型和分期的淋巴瘤在預后上存在顯著差異，其治療方法也不同。目前淋巴瘤治療方式以放射治療、化學藥物治療為主，但由于淋巴瘤患者化療期間免疫力低下以及化療后骨髓抑制粒細胞缺乏等原因會導致繼發性肺部感染，化療后藥物損傷導致的間質性肺炎病例也逐漸增多[5]，如首次注射利妥昔單抗易出現發熱、皮疹、喉頭水腫、呼吸困難以及心律失常等不良反應，在治療周期中還會伴有肺毒性，發生間質性肺炎，腫瘤相關性疼痛等癥狀[6，7]。沙利度胺為谷氨酸衍生物具有鎮靜止痛、免疫調節、抗炎作用、抑制血管生成及抗腫瘤作用。本文選取淋巴瘤患者127例進行臨床實驗，探討沙利度胺對利妥昔單抗治療淋巴瘤患者生存質量的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入本院2017年5月至2019年6月收治的淋巴瘤患者127例。納入標準：①符合《中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南(2018年版)》[8]中的診斷標準，②均經病理學檢查確診；③年齡≥18周歲；④預計生存周期>6個月；⑤首次接受治療，對研究涉及的藥物具有一定的耐受性。排除標準：①患者或患者家屬拒絕加入本研究；②存在對本研究使用藥物過敏者；③伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者；④發生腫瘤轉移、合并其他惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、放化療史者；⑤無法隨訪者。按隨機數字表法分為對照組64例、觀察組63例。其中對照組男39例，女25例，年齡45～65歲[(51.13±7.24)歲]；觀察組男39例，女24例，年齡47～67歲[(51.34±6.52)歲]；兩組患者的年齡、性別等常規資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者均之情同意并簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法對照組采用常規治療方案，給予利妥昔單抗(商品名稱：美羅華，生產商：Roche Diagnostics GmbH，國藥準字：J20120020)，靜脈滴入，劑量為375 mg/m2體表面積，每周1次，共4次，首次滴入速度為50 mg/h，隨后可每30分鐘增加50 mg/h，最大可達400 mg/h。治療期間密切關注其各項生命體征和臨床癥狀，如患者體溫、皮疹、低血壓、呼吸困難等輸液反應，以21 d為一個治療周期，完成一個治療周期后停藥1周然后再次開展治療，持續3個月。觀察組在對照組治療基礎上聯合沙利度胺口服(商品名：沙利度胺片，生產商：常州制藥廠有限公司；國藥準字：H32026129)，初始劑量為100 mg/d，每周遞增50 mg至200 mg/d。21 d為一個周期，停藥1周后繼續按照上述方式給藥。持續3個月。

1.3 觀察指標由醫務人員在患者接受治療前、治療3個月后進行院內隨訪、復診及院外上門隨訪觀察統計患者生活質量、呼吸困難程度，并進行6分鐘步行試驗及肺功能檢測。①生活質量：采用健康調查簡表(36-item short-form general health survey，SF-36)評估兩組治療前后的各生活質量，包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力、情感職能、精神健康、社會功能8個維度，共計36個條目，每個維度總分100分，分數越高，生活質量越高；②呼吸困難程度[9]：評分范圍為0～100分，0分為呼吸順暢，100分為極度困難，分數越高，表示呼吸困難程度越重；③比較6分鐘步行試驗(6-minute walk test,6MWT)的得分記錄；④肺功能檢測：由肺功能測定儀(意大利米爾肺功能測定儀)測定第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)、殘氣容積(RV)四項指標，檢測記錄PaO2的變化情況。⑤臨床療效標準[8]：共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和疾病進展(PD)四項標準，其中治療總有效率=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。CR：治療后病灶組織完全消失或基本消失，骨髓重復檢測結果呈陰性，臨床癥狀明顯改善。PR：經CT掃描顯示病灶有所縮小(病灶最大垂直直徑總和減小>50%)，且未增加新病灶，肝脾等無腫大。SD：經CT掃描顯示病灶最大垂直直徑總和減小25%～50%，無新增病灶，患者臨床表現未進一步嚴重。PD：原病灶直徑減小<25%或增大，或出現直徑>1.5 cm的新病灶。

1.4 統計學方法數據采用SPSS21.0軟件進行分析。計數資料以例數表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的SF-36評分比較治療前兩組患者SF-36各項評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者SF-36各項評分均明顯高于本組治療前，且觀察組患者各項評分均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。 見表1。

表1 兩組患者治療前后 SF-36評分比較 (分)

2.2 兩組患者的呼吸困難程度比較治療前兩組患者呼吸困難程度評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者呼吸困難程度評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05) 。見表2。

表2 兩組治療前后呼吸困難程度評分比較 (分)

2.3 兩組患者6MWT評分比較治療前兩組患者6MWT評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者6MWT評分明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。 見表3。

表3 兩組治療前后6MWT評分比較 (分)

2.4 兩組患者肺功能指標比較治療前兩組患者PaO2、RV、FEV1、FVC以及DLCO比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者PaO2、RV、FEV1、FVC以及DLCO均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。 見表4。

表4 兩組治療前后 PaO2、RV、FEV1、FVC、DLCO比較

2.5 兩組臨床治療效果比較觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=6.397，P<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效情況對比

3 討論

淋巴瘤是常見十大惡性腫瘤之一，可發生于任何年齡，老年人(尤其是65歲以上)的患病風險更高，且男性高于女性[10，11]。放療和化療是目前淋巴瘤的臨床主要治療方式，在治療過程中，患者的生理和心理會承受極大壓力，導致生存質量下降，會對治療產生一定的負面作用[12]，因此，淋巴瘤患者的治療過程中，不僅需考慮治療效果，治療過程中患者生存質量情況亦需引起臨床重視。

隨著生物治療技術的進步，研究發現利妥昔單抗可以與淋巴瘤B細胞上的CD20結合觸發細胞免疫反應，其對細胞毒性敏感性較佳[13]，是治療瘤細胞的成功方法之一。利妥昔單抗的定向結合是治療的關鍵，不但能夠提高患者的再次緩解率，同時還能介導細胞毒作用來抑制B淋巴細胞的分裂增殖，控制病情發展[14]。但在臨床實踐中發現，該藥產生的不良反應較多，為患者帶來二次傷害[15]，且可能產生耐藥，因此如何調整用藥方案，改變用藥劑量，降低不良反應至關重要。

沙利度胺是一種氨基酸衍生物，具有鎮靜止痛、免疫調節、抗炎、抑制血管生成及抗腫瘤作用，有研究報道沙利度胺可以提升人機體IL-6、TNF-α等細胞因子的表達水平，使自然殺傷細胞、T細胞活化從而阻止血管的新生，改良腫瘤的環境[16]，也有研究認為，沙利度胺可以增強中樞抑制劑的作用，說明其具有一定中樞抑制的調節作用，有利于改善化療引起的惡心嘔吐反應，可以改善患者的負性心理，進一步提高患者生活質量[17]。

本研究聯合利妥昔單抗和沙利度胺對淋巴瘤患者進行治療，結果顯示，經治療后，兩組患者均取得了一定的臨床預期，但觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，兩組患者的SF-36各項評分指標均得到了顯著改善，但聯合用藥治療指標改善程度顯著優于單藥組(P<0.05)，這提示觀察組的治療效果更佳，患者生存治療水平更高。這與王聰等[18～20]的研究結果相似。此外，研究結果還顯示聯合用藥治療的觀察組患者呼吸困難程度評分明顯低于單藥組(P<0.05)，運動功能和肺功能結果顯示，經治療后聯合用藥組患者6MWT評分、PaO2、RV、FEV1、FVC以及DLCO各項評分明顯高于單藥組(P<0.05)，顯示出利妥昔單抗聯用沙利度胺對于淋巴瘤患者的呼吸炎癥及肺功能具有正向治療作用，聯合治療的觀察組患者呼吸質量、運動功能更好。但本次研究仍具有一定的局限性，由于未采取大樣本數據，未觀察沙利度胺易導致血栓事件等不良反應情況，因此后續仍需擴大樣本量并開展多中心的深入研究。

綜上所述，沙利度胺聯合利妥昔單抗治療可有效改善淋巴瘤患者的生存質量和呼吸功能指標、運動功能情況，并提高臨床療效，值得在臨床醫學上推廣和使用，但仍應警惕沙利度胺易導致的不良反應事件的負面影響。