糖尿病血脂異常及其治療方法探討

張　圓　伊秀云　姜彩霞

摘 要:中國經過十幾年的快速發展,生活水平大幅提高,糖尿病的發病率也隨之上升。2006年,糖尿病位居中國住院患者病因第10位、城市居民死亡原因第6位。中國糖尿病的發病率,已經和十幾年前香港、臺灣及新加坡等地接近。據相關調查顯示,目前中國糖尿病患者人數已居世界第2位,預計2025年將達5 930萬人。就近年來關于2型糖尿病的防治進展作一綜述。

關鍵詞:2型糖尿病;血脂異常;治療方法

中圖分類號:R781.6+4文獻標識碼:A文章編號:1673-2197(2009)06-0123-02

最近幾十年,全球糖尿病患者以驚人的速度增加,糖尿病特別是2型糖尿病目前已經成為嚴重影響人類身心健康的主要公共衛生問題。2003年的流行病學調查顯示,全球有近2億糖尿病患者,估計到2025年這一數字將增加至超過3億。目前美國大約有2 000萬糖尿病患者,另外有4 200萬人處于糖尿病前期階段。隨著我國經濟的迅猛發展,糖尿病患病的人數也呈飛速增長,根據《中國糖尿病防治指南》的調查結果,2型糖尿病發病率1979年僅為1.00%,1996年迅速增長至3.21%,2002年則達到4%~5%。

由于糖尿病可以引發冠心病、腦卒中、失明、截肢等嚴重后果,糖尿病及其并發癥的防治已經給各國造成了嚴重的經濟負擔和社會壓力。2002年美國居民糖尿病直接或間接治療費用共計達1 320億美元,而我國城市治療2型糖尿病及其并發癥的直接醫療費用也高達187.5億元每年,占衛生總費用的3.94%。特別是已經存在并發癥的糖尿病患者,其醫療費用較無并發癥的糖尿病患者顯著增加。

1 糖尿病血脂異常的特點

糖尿病血脂異常的主要表現為甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。在高TG血癥情況下,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的小而密LDL(sLDL)和氧化型的L比例增加,加之載脂蛋白B(apoB)水平升高和HDL-C水平低,特別是HDL2-C減少,影響膽固醇從外周組織向肝臟運送,促使膽固醇在血管壁沉積,激發一系列動脈粥樣硬化性病理改變。

2 糖尿病血脂異常的發病機制

2.1 糖尿病患者脂蛋白脂酶的活性降低

脂蛋白脂酶的活性不僅取決于基因的表達,還主要依賴于胰島素的作用。糖尿病患者由于其體內胰島素水平低或產生胰島素抵抗,胰島素作用減弱,而脂蛋白脂酶的活性也相應降低。脂蛋白脂酶是水解甘油三酯的關鍵酶,主要分布在脂肪、心肌、骨骼肌、胰腺β細胞以及巨噬細胞等處,脂蛋白脂酶活性降低,會導致其水解甘油三酯的能力下降,富含甘油三酯的顆粒水解減慢,并導致高密度脂蛋白粒子生成減少。

同時脂蛋白脂酶還可以促進脂蛋白顆粒的攝取,并可以作為低密度脂蛋白的受體和其它幾種低密度脂蛋白受體的配體,隨著脂蛋白脂酶活性的降低,這幾種作用也會下降。

2.2 糖尿病患者膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性升高

CETP的活性受甘油三酯的調控,由于糖尿病患者體內甘油三酯水平升高,則CETP的活性也相應升高。而CETP活性升高,會導致極低密度脂蛋白向高密度脂蛋白傳遞的甘油三酯增多,在肝脂酶的作用下,高密度脂蛋白中的甘油三酯大量水解,會形成小而密的高密度脂蛋白。在臨床上我們發現糖尿病患者體內存在大量小而密的高密度脂蛋白,而這種小而密高密度脂蛋白的腎臟清除速度加快,這樣就會導致高密度脂蛋白數量降低;同時,極低密度脂蛋白向外傳遞的甘油三酯增多,這樣就容易形成大量小而密的低密度脂蛋白顆粒。

3 2型糖尿病血脂異常的治療

2型糖尿病患者經飲食治療、體重控制、血糖控制等可部分糾正血脂代謝異常。如經上述治療,血脂仍未達標,尤其患者有嚴重的代謝異常或為冠心病高危人群時,應及早進行調血脂治療。美國糖尿病學會(ADA)血脂異常治療建議指出:降低LDL-C首選他汀類,第二選擇膽酸結合樹脂或貝特類藥物的非諾貝特。升高HDL-C首選貝特類,也可以選擇煙酸。降低TG選擇貝特類,治療混合性血脂異常(高LDL-C和高TG)首選大劑量他汀類,第二選擇他汀加貝特。可見他汀類和貝特類是臨床較為常見的調脂藥物。

3.1 他汀類藥物

他汀類藥物可抑制羥甲戊二酰還原酶,減少膽固醇的生成,上調LDL受體,同時還能穩定動脈粥樣硬化斑塊,具抗炎抗血栓、保護血管內皮等功能,為高LDL-C治療首選。而降低LDL-C是治療糖尿病血脂異常的首要靶目標。在心臟保護實驗(HPS)中,針對LDL-C高的患者,采用辛伐他汀治療,40mg/d,觀察5年,發現糖尿病患者服用辛伐他汀5年可使冠心病事件減少27%,腦卒中下降24%,北歐辛伐他汀生存實驗(4S)針對有心血管病史及明顯高LDL-C者,采用辛伐他汀20～40mg治療。隨訪5.4年,研究心血管事件終點,結果發現總病死率、心血管事件病死率,主要冠脈事件均明顯下降。研究對4444名受試者中438例糖尿病患者進行回顧性亞組分析發現,辛伐他汀能使糖尿病患者發生冠脈事件危險下降55%。以上大規模實驗均證實他汀類藥物調血脂的臨床益處。

特別是LDL-C水平明顯降低可顯著減少心血管事件發生。

2004年8月發表的阿托伐他汀糖尿病協作研究(CARDS)是第1個在單純2型糖尿病患者中進行評估的研究,它是對主要心血管事件進行一級預防的前瞻性研究。其入選2 838例40-75歲的2型糖尿病患者,均無心臟病和腦卒中病史,空腹LDL-C<4.14mmol/L、TG<6.78mmol/L。隨機分為阿托伐他汀每天10mg治療組1 428例,安慰組1410例,觀察的主要終點是心血管事件。實驗觀察結果發現,心血管事件的發生,阿托伐他汀組為134例,安慰組為189例;前者較后者下降32%,其中急性冠心病事件危險降低36%,冠脈血運重建(冠狀動脈搭橋術或冠狀動脈腔內成形術)危險降低31%,腦卒中降低31%。而且無論患者血脂水平高或低,均明顯受益。提示2型糖尿病患者在LDL-C無顯著升高情況下,服用他汀類藥物,亦可安全地降低心血管事件和腦卒中危險。支持在糖尿病患者中盡早應用他汀類藥物進行調脂治療以降低心血管疾病發生率。

眾多研究還表明,他汀類藥物與貝特類藥物、游離酸、大劑量的煙酸等的聯合應用均取得積極的療效。他汀類藥物除顯著的調脂作用外,強化他汀治療還可降低C反應蛋白,具有抗炎、抗血栓、保護血管內皮等作用。新發表的REVERSAL研究對LDL-C與C反應蛋白對疾病進展的關系進行研究,結果顯示強化他汀治療可顯著減緩冠心病動脈硬化的進展,這與其降低C反應蛋白有關。目前,他汀類藥物已成為一線治療藥物,關于其藥物使用起始劑量和強度,不同劑量的安全性和冠心病風險受益等,還有待于進一步探討和研究。

3.2 貝特類藥物

貝特類藥物升高LDL-C作用優于他汀類,降TG作用尤為突出,同時可降低纖維蛋白原和纖溶酶原激活物等冠心病危險因素。

2型糖尿病血脂異常最常見的就是高TG和低HDL-C血癥。因此,對于LDL-C正常的2型糖尿病患者,若高TG或低LDL-C血癥,均可選擇貝特類藥物治療。在赫爾辛基心臟研究(HHS)中,冠心病事件的發生與TG升高相關,也和LDL-C下降有關。吉非羅齊治療5年能使冠心病事件下降34%,而且在糖尿病患者中,使用吉非羅齊治療效果更明顯。糖尿病動脈粥樣硬化干預研究(DAIS)是一項與WHI合作研究的安慰劑對照、雙盲、隨機臨床實驗;治療組采用非諾貝特(力平之)200mg/d,對照組為安慰劑;共384例患者,觀察時間平均為3個月;2000年7月發布的結果顯示,非諾貝特組動脈硬化的進展減輕了40%。在糖尿病的二級預防研究——美國退伍軍人管理局HDL-C研究(VI-HIT)中發現,貝特類藥物對低LDL-C的糖尿病患者有明顯增高HDL-C水平的作用。與安慰劑相比,對主要心血管事件的發生可有預防作用,可降低冠心病病死率(41%),減少腦卒中發生率(40%)。

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(責任編輯:陳涌濤)