低分子肝素輔助治療對重度子癇前期產婦胎盤缺氧及氧化應激反應程度的影響

張琳，吳楠，李季

（1.大連市婦女兒童醫療中心（集團）產科一病房，遼寧 大連 116033；2.大連市婦女兒童醫療中心（集團）產前診斷與保胎病房，遼寧 大連 116033；3.大連市婦女兒童醫療中心（集團）產科二病房，遼寧 大連 116033）

子癇為妊娠期并發癥的一種，隨著病情加重發展至重度子癇前期，患者極易出現凝血功能障礙、胎盤缺氧缺血等情況，嚴重危及母嬰生命安全。因此，為保障產婦及胎兒健康，需及時開展救治，常規救治措施包括解痙、降壓、抗水腫及急性心衰等。低分子肝素藥物因可有效抑制機體凝血酶、促微血栓溶解，近年來逐漸應用于重度子癇前期產婦疾病治療中，在各項常規救治措施基礎上開展低分子肝素輔助治療能否改善產婦細胞凋亡、胎盤缺氧情況，值得臨床進一步探究[1-3]。本研究選取2018年1月至2019年12月本院收治的110例重度子癇前期產婦作為研究對象，旨在探究低分子肝素輔助治療對重度子癇前期產婦胎盤缺氧及細胞凋亡的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年12月本院收治的110例重度子癇前期產婦作為研究對象，根據治療方案不同分為兩組，各55例。參照組年齡22～37歲，平均（29.36±1.58）歲；孕周30～35周，平均（32.27±1.31）周；初產婦29例，經產婦26例。研究組年齡23～36歲，平均（29.46±1.52）歲；孕周30～36周，平均（32.29±1.36）周；初產婦31例，經產婦24例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：符合重度子癇前期診斷標準（符合以下任一情況：①患者舒張壓≥110 mmHg或收縮壓≥160 mmHg；②血清肌酐值≥1.2 mg/dl；③24 h尿蛋白值≥2.0 g且持續出現蛋白尿；④肝酶水平異常；⑤存在明顯上腹部疼痛或大腦障礙情況；⑥羊水過少或胎兒生長受限；⑦存在腹水、心包積液或低蛋白血癥）；單胎妊娠；患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：存在凝血功能障礙；合并肝腎功能異常或嚴重并發癥、惡性腫瘤；肝素過敏；妊娠21周前出現血壓升高或產后42 d血壓水平持續偏高。

1.2 方法 兩組均給予常規對癥治療，主要包括：①解痙。首次治療，將5 g硫酸鎂（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020994，規格：2.5 g）溶入5%100 ml葡萄糖注射液（四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H51020634，規格：100 ml）中行靜脈滴注治療，控制30 min內滴注結束，后將15 g硫酸鎂溶入5%500 ml葡萄糖注射液中靜脈滴注治療，控制滴速為1～2 g/h，控制每天硫酸鎂使用劑量為25～30 g。②降壓。給予患者20 mg/（次·8 h）硝苯地平緩釋片（湖南華納大藥廠有限公司，國藥準字H20084558，規格：10 mg·60片）聯合100 mg/（次·8 h）拉貝洛爾片（江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準字H32026120，規格：50 mg·30 s）口服，或以10 mg硝酸甘油（北京益民藥業有限公司，國藥準字H11021022，規格：0.5 mg·100 s）溶入50 ml 0.9%氯化鈉溶液中稀釋行微量泵入干預，直至分娩結束。③抗水腫或急性心衰。給予患者地塞米松（山西國潤制藥有限公司，國藥準字H14020636，規格：1 ml）持續肌注2 d以促使胎肺成熟。④終止妊娠或剖宮產。若患者孕齡＞34周且病情無好轉跡象，治療過程中出現胎兒生長受限、患者血液持續升高或并發嚴重并發癥，需終止妊娠。若患者病情穩定或持續好轉，且胎兒有存活可能，則擇期行剖宮產。

研究組在以上各項常規對癥治療措施基礎上，給予低分子肝素（江蘇大同盟制藥有限公司，國藥準字H20163060，規格：5 000 U）輔助治療，低分子肝素5 000 U/（次·d）皮下注射治療，直至分娩結束。

1.3 觀察指標 分娩前，取兩組產婦外周血液5 ml，離心取血清標本，測定胎盤缺氧指標，主要包括胎盤生長因子（PLGF）、妊娠相關血漿蛋白-A（PAPPA）、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、可溶性Endoglin（sEng）。分娩后30 min內，取靠近母體胎盤組織，以酶聯合免疫吸附法測定兩組細胞凋亡指標及抗細胞凋亡指標值，細胞凋亡指標包括半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8）、半胱氨酸蛋白酶-3（capase-3），抗細胞凋亡指標包括X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）、生存素（Survivin）。記錄兩組治療開始至分娩結束出現的并發癥情況，包括肝腎功能障礙、胎盤早剝、低蛋白血癥等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組產婦分娩前胎盤缺氧指標比較 研究組PLGF、PAPP-A值高于參照組，sFlt-1、sEng值低于參照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組產婦分娩前胎盤缺氧指標比較（±s）Table 1 Comparison of placental hypoxia indexes between the two groups of women before delivery(±s)

表1 兩組產婦分娩前胎盤缺氧指標比較（±s）Table 1 Comparison of placental hypoxia indexes between the two groups of women before delivery(±s)

注：PLGF，胎盤生長因子；PAPP-A，妊娠相關血漿蛋白-A；sEng，可溶性Endoglin；sFlt-1，可溶性fms樣酪氨酸激酶-1

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2.2 兩組產婦分娩后細胞凋亡指標及抗細胞凋亡指標水平比較 研究組細胞凋亡指標（caspase-8、capase-3）水平低于參照組，抗細胞凋亡指標（XIAP、Survivin）水平高于參照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組產婦分娩后細胞凋亡指標及抗細胞凋亡指標水平比較（±s）Table 2 Comparison of apoptosis index and anti-apoptosis index levels between two groups of parturients after delivery(±s)

表2 兩組產婦分娩后細胞凋亡指標及抗細胞凋亡指標水平比較（±s）Table 2 Comparison of apoptosis index and anti-apoptosis index levels between two groups of parturients after delivery(±s)

注：caspase-8，半胱氨酸蛋白酶-8；capase-3，半胱氨酸蛋白酶-3；XIAP，抗細胞凋亡指標包括X連鎖凋亡抑制蛋白；Survivin，生存素

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2.3 兩組產婦治療期間并發癥發生情況比較 研究組并發癥發生率為5.45%，顯著低于參照組的18.18%（P＜0.05），見表3。

表3 兩組產婦治療期間并發癥發生情況比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of complications between the two groups of parturients during the treatment[n(%)]

3 討論

子癇為妊娠期常見并發癥，子癇前期是指于妊娠高血壓基礎上孕婦出現顱腦、心臟、腎臟等臟器損傷。重度子癇前期即于子癇前期基礎上出現血壓明顯升高（舒張壓≥110 mmHg或收縮壓≥160 mmHg）、大量尿蛋白、肝腎功能異常及明顯頭疼頭暈、視物模糊，這一階段患者處于高凝狀態，極易導致凝血功能障礙、胎盤缺氧缺血，治療難度較大，威脅母嬰生命安全[4-5]。

臨床救治重度子癇前期產婦多開展解痙、降壓、抗水腫及急性心衰等常規對癥治療。近年來，低分子肝素藥物逐漸應用于重度子癇前期產婦疾病治療，有較好的療效反饋。低分子肝素屬于層析小分子片段產物，可同時影響外源性、內源性凝血途徑，有效抑制凝血酶功能并促微血栓溶解，進而減少血栓形成。常規治療措施基礎上對重度子癇前期產婦開展低分子肝素輔助治療，可協同硫酸鎂藥物多靶點發揮藥效[6-8]，進而減小硫酸鎂用量，降低并發癥發生率。本研究結果顯示，研究組并發癥發生率為5.45%，顯著低于參照組的18.18%（P＜0.05）。PLGF、PAPP-A、sFlt-1、sEng等指標為胎盤缺氧重要指標，重度子癇前期患者的PLGF、PAPP-A值降低，sFlt-1、sEng值升高。治療后，可有效改善患者胎盤缺氧情況，本研究結果顯示，研究組PLGF、PAPP-A值高于參照組，sFlt-1、sEng值低于參照組（P＜0.05）。表明干預后，研究組胎盤缺氧狀態改善更為顯著。Caspase家族為調控機體細胞凋亡主要因子，caspase-8、capase-3指標降低表明細胞凋亡情況有所緩解，而XIAP、Survivin則通過拮抗細胞凋亡達到抑制細胞凋亡的目的[9-10]。本研究結果顯示，研究組細胞凋亡指標（caspase-8、capase-3）水平低于參照組，抗細胞凋亡指標（XIAP、Survivin）水平高于參照組（P＜0.05）。表明，經治療后研究組細胞凋亡緩解效果更佳，與梁正儀[10]研究結果相似。

綜上所述，在常規對癥治療基礎上開展低分子肝素輔助治療可有效改善重度子癇前期產婦的胎盤缺氧、細胞凋亡情況，提高臨床安全性，值得臨床推廣應用。